Анкилозирующий спондилит: новости в области клинической фармакологии

01.01.2006
Просмотров: 660

Приведены данные последних лет о фармакотерапии анкилозирующего спондилита (АС). Рассматриваются рекомендуемые методы обследования и оценки результатов терапевтических вмешательств. Обсуждается значение нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов, а также средств, относящихся к классу модифицирующих течение ревматоидного артрита (сульфасалазин и др.). Подробно сообщается о результатах применения ингибиторов фактора некроза опухоли, в первую очередь инфликсимаба (Ремикейда) в терапии АС.

За по6ff2следние 10 л8786ет количеств043bо на3eafучных иссл0969едо7997ваний по6ff2 проб6d60леме анк669bилозирующегоf00f спо6ff2нди1017лита (АС0fa2) зна3eafd4a8чительно1642 увеличилось. Это5647 в043bо мно1642гом об6d60условлено1642 созbd52данием и активно1642й дея14d6тельно1642стью Междуна3eafродно1642й ассоциации по6ff2 из8df8учению АС0fa2 (ASAS5102). В на3eafсто5647ящем сооб6d60щ4aaaении приa4adв043bодятся осно1642вные дан230cные по6ff2следнихc360 л8786ет, кот2f83о1eedрые, с то5647чки зрен043cия авто5647ра, определяют из8df8менdbc8ения в об6d60ласти клee67инической фармакологии АС0fa2.

Номенклатура и классификация

В на3eafш6f59ей стран3836е в теb92fчение мно1642гихc360 л8786ет дл483aя об6d60озна3eafчения АС0fa2 предпо6ff2читались т9010акие термины, каe189к “болезнь Бехтерева” и1017ли “анкилозирующий спо6ff2ндилоартриab9dт”, и лишь с введеda99нием МКБ–10, где это564765be заболевание безальтерна3eafтивно1642 на3eafd755зывается анкилозирующим спо6ff2нди1017лито5647м, с0ffbтал на3eafблюдаться по6ff2степенный пер2e34еход к испо6ff2льзованию это564765beго об6d60щеприa4adня4b57того термина3eaf. В соот2f83ветствии с консе3fd8нсусом ASAS (2002) предлb1d8оже93f9но1642 всю группу заб6b1cолеваний, к кот2f83орой от2f83но164256c3сится АС0fa2,8a81 об6d60озна3eafчить терм692bино1642м “спо6ff2ндилоартриab9dты” (и1017ли “спо6ff2ндилоартропатии”) и включить в н3836ее тcc4aакже93f9 пd914сориатический артриab9dт, реактивные аf851ртриab9dты, аf851ртриab9dты, ассоциированные с в043bоспалительными заболеваниями к8589ишечника, и н3836едифференцированные спо6ff2ндилоартриab9dты [1]. К н3836ед0997ифференцированным спо6ff2ндилоартриab9dтам предлb1d8оже93f9но1642 от2f83но1642c7deсить забол5640евания, соот2f83ветствующие из8df8вc236естным классификационным критериям вс29feей г6544руппы спо6ff2ндилоартриab9dто5647в (E2e46uropean Spondyloarthropathy Study Gro49e5up), но1642 н3836е уклаa4f9дывающиеся в рамки АС0fa2,8a81 псориатического артриab9dта, рa64cеактивных артриab9dто5647в, а тcc4aакже93f9 артриab9dто5647в, ассоциированных с болезнью Крона3eaf и н3836еспецифическим язвенным колито5647м.

Унификация мето56473739д6a63ов об6d60следо7997вания и оцеbaf5нки рез66e9ультато5647в леd44fчения у болbc53ьных АС0fa2

Уто5647чн3836ение по6ff2нятия “актee70ивно1642сть АС0fa2

Вопрос об6d60 актив6b6eно1642сти АС0fa2 с0ffbтал особ6d60енно1642 аdf16ктуальным в свяdd16зи с разработ2f83кой по6ff2казаний дл483aя приa4adмен3836ения ин55efгибито5647ров фа009aкто5647ра н3836екроза опухоли альфа (ФНО–b0ecальфа ) и критериев оцеbaf5нки ихc360 эффек5a79тивно1642сти. После об6d606af9суждения различных мн3836ений в качестве осно1642вно1642го и359aнструмента дл483aя оцеbaf5нки актив6b6eно1642сти АС0fa2 быf20dл7aa0 приa4adня4b57т индекс актив6b6eно1642сти, раз5357работ2f83анный в городе Бат3fb4 (Великоб6d60ритания), сокращенно1642 на3eafa8b1зываемыd0e4й BASfbc3DAI (Bath Ank05b5ylosing Spondylitis Activity Indexba4e) *.

Эксперты ASAS приa4adшли к выв043bоду, что5647f3ab вели3561чина3eaf BASfbc3DAI, равна3eafя и1017ли превышающая 4, свид3b14етельствует о высокой актив6b6eно1642сти б9626олезни 0b3dсли эт7943а вели3561чина3eaf сохраняется в043bо врем7125я двух по6ff2следо7997вательных виз8df8ито5647в паци34ebента к врачу с инте86a8рвалом каe189к минимум 2 месяца) [2]. Мнd632огочисленные исследо7997вания, в кот2f83о6588рых ана3eafлиз8df8ировалась сравнительна3eafя зна3eaf6776чимость различных по6ff2казателей, предлагавшихc360ся дл483aя оцеbaf5нки актив6b6eно1642сти АС0fa2,8a81 в чece0астно1642сти лаборато5647рных по6ff2казателей актив6b6eно1642сти в043bоспаления (СОЭ, С–ре4156активный бело314aк и др.9009),c468 по6ff2казали существенно1642е прев043bосходств043bо BASfbc3DAI. Подтверждением то5647му44f2 служат и р9de4езультаты фармакот2f83ерапевтическихc360 иссл0969едо7997ваний, в первae27ую очередь с приa4adмен3836ением ин55efгибито5647ров Ф7106НО–альфа . BASfbc3DAI зарекомендо7997вал себfadaя каe189к на3eafиболее спецbc5fифичный и чувствительный мето56473739д оцеbaf5нки эффек5a79тивно1642сти терd68aапии АС0fa2. С н3836екот2f83о6588рых по6ff2р дина3eafмика это564765beго индекса испо6ff2льзуется в качестве осно1642вно1642й и1017ли одно1642й из8df8 осно1642в3c48ных кон3836ечных то5647чек в исслc31fедо7997ваниях различных лечеb879бных в40d2мешательств приa4ad АС0fa2. Испо6ff2льзование BASfbc3DAI ре1c21комендуется экспертами ASAS и дл483aя по6ff2вседн3836евно1642й клee67инической практики, по6ff2скольку это564765beт по6ff2казатель информативен, прост7155 и по6ff2движе93f9н [595a6]. По на3eafшему опыту3310, данный индекс дейст4debвительно1642 по6ff2лезен и удо79970c64бен каe189к дл483aя оцеbaf5нки исходно1642й клee67инической актив6b6eно1642сти АС0fa2 у ко5d09нкретных пациe6e7енто5647в, т9e52ак и дл483aя суждения о степени эффек5a79тивно1642сти лечен3979ия. На осно1642вании рез66e9ультато5647в плацебо–контролируемыd0e4х иссл0969едо7997ваний предлb1d8оже93f9но1642 считать клfa51инически зн487cачимой т9e52акую дина3eafмику само6a00чувствия паци34ebента, кот2f83орая соо2e10тветствует сниже93f9нию BASfbc3DAI н3836е мен3836ее чем на3eaf 50 % [595a6].

Другие по6ff2казатели, приa4adменяющиеся дл483aя хара3d53ктеристики состо5647яния болbc53ьных АС0fa2

В п2322риведенно1642й ниже93f9 табл. 1 указ10e3аны мето56473739ды оцеbaf5нки осно1642в3c48ных про2c71явлений АС0fa2,8a81 рекоd1f8мендо7997ванные ASAS дл483aя испо6ff2льзования в клиническихc360 исслc31fедо7997ваниях различных лечеb879бных в40d2мешательств (преимущественно1642 краткосрочных). Нd0baекот2f83орые из8df8 этихc360 мето56473739д6a63ов по6ff2ка н3836е уabb7нифицированы (указ10e3аны звездо7997чкой). Рек20eaомендации дл483aя по6ff2вседн3836евно1642й клee67инической практики еще н3836е со58f8зданы. Трудно1642сти св5f6cязаны с выбором н3836еоб6d60ходимого минимума, приa4adемлемого в амбулато5647рных условиях.

Магнитно1642–резона3eafнсна3eafя то5647мография (МРТeb4f)a4c9 дл483aя виз8df8уализ8df8ации в043bоспалительных из8df8мен3836ений по6ff2зв043bоно1642чника приa4ad АС0fa2

С по6ff2мощью МРТeb4f у52edдается виз8df8уализ8df8ировать в043bоспалительные из8df8менdbc8ения в по6ff2зв043bоно1642чнике и крестцов043bопо6ff2двздо7997шных сочлен3836ениях приa4ad АС0fa2. Пока н3836е проведено1642 до7997стато5647чных иссл0969едо7997ваний, кот2f83орые быf20d по6ff2зв043bоли1017ли оценить частот2f83у МРТeb4fиз8df8мен3836ений, ихc360 преимущественную лока89bbлиз8df8ацию, связь с к3824линическими проявлениями и по6ff2следствия (в план3836е рe1a9ентгено1642логического про3b5cгрессирования). Одна3eafко из8df8в60eeестно1642, что5647f3ab в043bоспалительные МРТeb4fиз8df8менdbc8ения (от2f83ек костно1642го моз59d6га) до7997в043bольно1642 быf20dстро ум8c20еньшаютсяже93f9 череb336з 3 месяца) и иb0dbсчезают в ходе у9d8cспешно1642й терd68aапии инbce9фликсимабом и эт7943ан3836ерцепто5647м [3]. МРТeb4f предпо6ff2лагается испо6ff2льзовать дл483aя ранн3836ей диагно1642стики АС0fa2.

Данные по6ff2следнихc360 л8786ет о леч45caении АС0fa2

Не2dbfстероидные прот2f83ив043bов043bоспалительные средства (НПВСaa1e)

НПВСaa1e п3849родо7997лжают считаться пр7f9dепаратами “перв043bого ряда” в леч45caении АС0fa2 [595a6]. При1abf выборе на3eafиболее эфф537aективно1642го пр7f9dепарата дл483aя коa449нкретно1642го паци34ebента до7997лжны быf20dтьbd52 приa4ad н3836еоб6d60ходимости по6ff2очередно1642 оцен3836ены два–триab9d НПВСaa1e различно1642й химической струкa29aтуры в максимальных сут92e6очных дb00dозах. До сихc360 по6ff2р ни в одно1642м из8df8 мно1642го0170численных сравнительных иссл0969едо7997ваний н3836е быf20dл7aa0о устано1642влено1642 до7997сb328то5647верных преимуществ одно1642го НПВСaa1e (любого) пере41c7д друг64b9им. Поэто564765beму выбор пров043bодится эмпирически. Во мно1642гихc360 страна3eafх предпо6ff2чтение врd6d1ачей и паци44e3енто5647в по6ff2–прежн3836ему от2f83дается индо7997метацину и диклофена3eafку на3eafтриab9dя. Проб6d6016ecлема НПВСaa1e–гастропатии приa4ad АС0fa2 н3836е сто5647ль актуальна3eaf, каe189к приa4ad ревма1384то5647идно1642м артр6e19ите. Среди НПВСaa1e, со58f8зданных за по6ff2следние годы, у болbc53ьных АС0fa2,8a81 согласно1642 на3eafшему опыту3310, сопо6ff2ставим по6ff2 эффек5a79тивно1642сти с иc06dндо7997метацино1642м и диклофена3eafком то5647ce82лько нимесулид. Отдельные паци8fa1енты от2f83дают предпо6ff2чтение мел4efdоксикаму и цел6903екоксибу, хот2f83яad31 в контролируемыd0e4х клиническихc360 исслc31fедо7997ваниях эффек5a79т этихc360 пре6ae0парато5647в статистически н3836е от2f83личался от2f83 пре6ae0парато5647в сравн3836ения (соот2f83ветственно1642 пирок89b3сикама и кето5647профена3eaf).

Существенно1642й и даже93f9e838 от2f83части сенсационно1642й но1642в043bостью с0ffbтали дан230cные о замедлении про3b5cгрессирования рентгено1642логическихc360 из8df8мен3836ений по6ff2зв043bоно1642чника у паци44e3енто5647в с АС0fa2,8a81 еже93f9дн3836евно1642 приa4adнимавшихc360 НПВСaa1e в теb92fчение 2 л8786ет [4]. Группо6ff2й сравн3836ения в это564765beм исследо7997вании служи1017ли больe46dные, по6ff2лучавшие НПВСaa1e в теb92fчение то5647го же93f9 срока, но1642 н3836е еже93f9дн3836евно1642, а по6ff2 мере9bc1 н3836еоб6d60ходимости 6616то5647 определялось самими п87c7ациентами). Преимущественно1642 испо6ff2льзовался цел6903екоксиб в д25f7озе 200–e317400 мг в де42b8нь. Исходно1642 об6d60е г6544руппы паци44e3енто5647в быf20dл7aa0иa20f сопо6ff2ставимыd0e4 по6ff2 осно1642вным клa935иническим по6ff2казателям и рентг12fdено1642логическим данным. Испо6ff2льзовался колfab5ичественный мето56473739д оцеbaf5нки рентгено1642логическихc360 из8df8мен3836ений в по6ff2яснично1642м и шейно1642м о5e5bтделах по6ff2зв043bоно1642чника; оценка велас01f6ь одa6f3ним рентгено1642логом, рандо7997791cмиз8df8ированно1642, слепым мето56473739дом. Сре3be8дние вc437еличины и ст1fdeандартные от2f83клон3836ения из8df8мен3836ений в осно1642вно1642й групп7e08е состави1017ли 0,4 ± 1,9c0d7, в контрольно1642й – 1,5 ± 2,5 балла; различия оказ65b7ались зна3eafчимыd0e4ми (p = 0,002). Парадо7997ксально1642, но1642 существенных различий в клиническихc360 результатах приa4adмен3836ения разных схем леd44fчения н3836е быf20dл7aa0о. Не2dbf025fдо7997умение вызывает и н3836ебольшое различие в реально1642й средн3836ей суто5647чно1642й д25f7озе цел6903екоксиба в гe4c1руппах сравн3836ения. Одним слов043bом, тd603ребуется по6ff2дтверждение по6ff2лученных данных в другихc360 исслc31fедо7997ваниях.

Следу1a72ет от2f83метить, что5647f3ab в043bопрос о влиянии леd44fчения на3eaf прогрессирование рентгено1642логическихc360 из8df8мен3836ений по6ff2зв043bоно1642чника приa4ad АС0fa2 является одa6f3ним из8df8 самыd0e4х акт12f0уальных. В от2f83личие от2f83 ревмато5647идно1642го артриab9dта, стру560dктурные из8df8менdbc8ения приa4ad АС0fa2по6ff2зв043bоно1642чнике) харf35dактериз8df8уются медленным развитием и прогрессированием и хуже93f9 по6ff2ддаются об6d60ъективиз8df8ации. При1abfмечательно1642, что5647f3ab ана3eafлиз8df8 дина3eafмики рентгено1642логическихc360 из8df8мен3836ений по6ff2зв043bоно1642чника у паци44e3енто5647в с АС0fa2,8a81 по6ff2лучавшихc360 в теb92fчение 2 л8786ет инbce9фликсимаб, н3836е выяb47eвил до7997сто5647верно1642го замедления про3b5cгрессирования в сравн3836ении с контрольно1642й группо6ff2й (в кот2f83орой н3836е пров043bодилось каe189кихc360–либо целена3eafправленных в40d2мешательств). В осно1642вно1642й групп7e08е дина3eafмика составила 0,4 ± 2,7, а в контрольно1642й – 0,7 ± 3,4 балла. Напо6ff2мним, что5647f3ab приa4ad ревма1384то5647идно1642м артр6e19ите (РА11b8)0271 главным до7997казательств043bом спо6ff2соб6d60но1642сти пр7f9dепарата окаc8bfзывать модифицирующее влияние на3eaf теb92fчение б9626олезни счита4937ется замедление деструкции сустав043bов. При1abf АС0fa2 т9010акие исследо7997вания то5647ce82лько на3eafчина3eafются.

Глюкокортикостероиды (Гc135КС)

Интерес к Гc135КС приa4ad АС0fa2 н3836евелик (в от2f83личие от2f83 РА11b8)0271, т. к. традиционно1642 счита4937ется, что5647f3ab приa4adмен3836ение ихc360 в н3836ебольшихc360 дb00dозах внутрь н3836е оправданно1642 (уступает по6ff2 эффек5a79тивно1642сти НПВСaa1e).

В на3eafш6f59ей лаборато5647рии быf20dл7aa0иa20f по6ff2дведены ито5647ги кратковременно1642го (1–3–дн3836евно1642го) внутриab9dвенно1642го приa4adмен3836ения большихc360 до7997з Гc135КС у 46 болbc53ьных АС0fa2. Испо6ff2льзовались м3a1fетилпредниз8df8олон и дексаметазон в суммарных дb00dозах, составлявшихc360 500–3000 и 120ad28–360 мг соот2f83ветственно1642. Этот2f83 вид терd68aапии испо6ff2льзовался у болbc53ьных с высокой активно1642стью АС0fa2 практически по6ff2 тем0c22 же93f9 по6ff2казаниям, рекоf6d8мендуемыd0e4м дл483aя на3eafзна3eafчения инфлиeef7ксимаба. Не2dbfпо6ff2средственна3eafя эффек5a79тивно1642сть проведенно1642й терd68aапии быf20dл7aa0а веdf6dсьма высокой, сравнимой с результатами приa4adмен3836ения инфлиeef7ксимаба. Так, сниже93f9ние BASfbc3DAI на3eaf ≥ 50 % на3eafблюдалось у 48 % пациe6e7енто5647в, устано1642влено1642 до7997сто5647верно1642е уacfbменьшение количества в043bоспаленных сустав043bов, СОЭ, улучшение по6ff2казателей функциона3eafльно1642го состо5647яния паци44e3енто5647в и по6ff2движно1642сти по6ff2зв043bоно1642чника. Одна3eafко у пd21bреоб6d60ладающегоf00f большинства болbc53ьных клfa51инически зна3eafчимыd0e4й эффек5a79т быf20dл7aa0 н3836епродо7997лжителен и сохра3858нялся до7997 1 н3836едели у 13 (28 %), до7997 1 месяца у в043bосьми (17 %), а до7997 3 месяцffa1ев то5647ce82лько у чет6820ырех (9 %) паци44e3енто5647в. Поэто564765beму рассчитывать, что5647f3ab это564765beт мето56473739д може93f9т быf20dтьbd52 осно1642вным 0b3dсли приa4adменять егоf00f по6ff2вто5647рно1642 с т9e52акими интеded3рвалами, кот2f83орые по6ff2зв043bоляли быf20d из8df8бегa27dать серьезных н3836еже93f9лательных явлений), каe189к прави4233ло, н3836е прихc360одится.

Сульфасалазин, метот2f83рексат и другие средства, от2f83но1642сящиеся к классу пре6ae0парато5647в, модифицирующихc360 теb92fчение ревмато5647идно1642го артриab9dта

Практически все средства, приa4adзна3eafнные “базисными” в леч45caении РА11b8, в по6ff2следующем испытывались приa4ad АС0fa2 (хот2f83яad31 мето56473739дология этихc360 испытаний часто5647 быf20dл7aa0а н3836еудо7997вл8786етв043bорительно1642й). Из063c этихc360 средств эффек5a79тивным приa4ad АС0fa2 в на3eafсто5647ящее врем7125я приa4adзна3eafется то5647ce82лько сульфасалазин [595a6]. При1abfчем эффек5a79тивно1642сть сульфасалазина3eaf приa4ad АС0fa2 счита4937ется до7997казанно1642й то5647ce82лько в от2f83но1642шении артриab9dта периферическихc360 сустав043bов и вызывает бо5bf0льшие сомн3836ения в от2f83но1642шении симпто5647мов со сто5647ро8faaны по6ff2зв043bоно1642чника. Метот2f83рексат приa4adзна3eafется приa4ad АС0fa2 н3836еэффек5a79тивным, хот2f83яad31 следует приa4adзна3eafть, что5647f3ab крупных иссл0969едо7997ваний это564765beго пр7f9dепарата до7997 сихc360 по6ff2р н3836е пров043bодилось, а р9de4езультаты от2f83дельных имеющихc360ся иссл0969едо7997ваний прот2f83ив043bоречивы. Лефлуно1642мид тcc4aакже93f9 н3836е оказывал эффекbc19та в от2f83но1642шении болей5ffc и скованно1642сти в по6ff2зв043bоно1642чнике (роль это564765beго пр7f9dепарата приa4ad артр6e19ите периферическихc360 сустав043bов у болbc53ьных АС0fa2 по6ff2ка до7997лжным об6d60разом н3836е оцен3836ена3eaf) [6].

Биологические пfd6eрепараты, ин5171гибито5647ры медиато5647ров в043bоспаления

В леч45caении АС0fa2 оказ65b7ались веdf6dсьма у77d1спешными два антагониста ФНО–b0ecальфа инbce9фликсимаб и эт7943ан3836ерцепт. Еще один5bd7 ин55efгибито5647р ФНО–b0ecальфа , ад63b9алимумаб, на3eafходится в ста7929дии из8df8учения приa4ad АС0fa2 (хот2f83яad31 уже93f9 зарег9f48истриab9dрован дл483aя леd44fчения РА11b8)0271 [595a6]. При1abf АС0fa2 из8df8учается тcc4aакже93f9 ин55efгибито5647р интерлейкина3eaf–1, ана3eafкинра, приa4adзна3eafнный успешным в леч45caении РА11b8 (по6ff2 п9a3eредварительным данным, приa4ad АС0fa2 он мен3836ее эфee9dфективен, чем ин5171гибито5647ры ФНО–b0ecальфа ).

Инa72cфликсимаб предe2ecставляет соб6d60ой моно1642клона3eafльные а4aebнтитела к ФНО–b0ecальфа , по6ff2лученные с по6ff2мощью гибридо7997мно1642й техники. Это5647 хи41f3мерный бело314aк на3eaf 75 % человеческого и на3eaf 25 % мыd0e4шино1642го происхождения. Он3b14 связывается со всем8f4fи формаf228ми ФНО–b0ecальфа :

  • раств043bоримыd0e4м моно1642мером;
  • раств043bоримыd0e4м триab9dмером;
  • трансмембранно1642й формой;
  • формой, связанно1642й с рецепто5647ром.

Введение человеческого белка в молекулу перв043bона3eafчально1642 со58f8зданно1642го мыd0e4шино1642го а4aebнтитела приa4adвело к существенно1642му сниже93f9нию иммуно1642генно1642сти пр7f9dепарата.

Этан3836ерцепт быf20dл7aa0 со58f8здан с по6ff2мощью друг0732ого биот2f83ехно1642логического процесса – генно1642й инже93f9н3836ерии, и предe2ecставляет соб6d60ой бело314aк – ана3eafлог с9400уществующегоf00f у человека рецd311епто5647ра к Ф7106НО–альфа . Этан3836ерцепт – это564765be вн3836екл8786еточный до7997мен рецd311епто5647ра (бело314aк p75) к ФНО–b0ecальфа , соедин3836енный с Fc–фр3c64агменто5647м человеческого иммуно1642глоб6d60улина3eaf. Он3b14 связывается с раств043bоримой и трансмембранно1642й формаf228ми каe189к ФНО–b0ecальфа , т9e52ак и лимфот2f83оксина3eaf (ФНО–бета ).

Адалимумаб – это564765be моно1642клона3eafльные а4aebнтитела к ФНО–b0ecальфа  по6ff2лно1642стью человеческого происхождения.

Не2dbfсмот2f83ря на3eaf схоa2b8дный кон3836ечный ито5647г дейст2131вия, связывание ФНО, у этихc360 пре6ae0парато5647в имdcc0еются определенные различия в реализ8df8ации данно1642го эффекbc19та in vitro и in vivo, в иммуно1642генно1642сти, фармакокин3836етике и, в043bозможно1642, фармакодина3eafмике (табл. 2). Эти различия то5647ce82лько на3eafчина3eafют из8df8учаться. Из063cвестно1642, на3eafприa4adмер, что5647f3ab у болbc53ьных РА11b8 (приa4ad кот2f83ором все триab9d пр7f9dепарата приa4adзна3eafны равно1642эффек5a79тивными) индивидуальна3eafя усто5647йчив043bость паци34ebента к одно1642му препа1b25рату н3836е озна3eafчает об6d60язательно1642й усто5647йчив043bости к другому.

Эффективно1642сть инфл94b2иксимаба и эт7943ан3836ерцепта оценfb50ивается приa4ad АС0fa2 приa4adмерно1642 одина3eafков043bоц5ec4елом вышеfe84, чем приa4ad РА11b8)0271 [10, 11278d]. В свяdd16зи с тем0c22, что5647f3ab в на3eafш6f59ей стран3836е в на3eafсто5647ящее врем7125я зарег9f48истриab9dрован то5647ce82лько инbce9фликсимаб, мыd0e4 ограничимся сооб6d60щением клиническихc360 данных об6d60 это564765beм пfd6eрепарате.

Укаже93f9м лишь на3eaf т9010акие особ6d60енно1642сти эт7943ан3836ерцепта, каe189к по6ff2дкожный спо6ff2соб6d60 в677eведения пр7f9dепарата, кот2f83орый по6ff2зв043bоляет паци34ebентам приa4adменять егоf00f самосто5647ятельно1642 и из8df8бегa27dать инфузионных реаfd94кций, св043bойственных инbce9фликсимабу, а тcc4aакже93f9, в043bозможно1642, н3836есколько ме5b0bньшую частот2f83у тяже93f9лых инфек99f2ций, в чece0астно1642сти тубер0a92кулеза [17]. В то5647 же93f9 врем7125я уместно1642 от2f83метить, что5647f3ab внутриab9dвенный спо6ff2соб6d60 в677eведения инфл94b2иксимаба имеет св043bои до7997сто5647инства, в чece0астно1642сти об6d606809еспечивает более быf20dстрое на3eafступление терапевтического эффекbc19та (н3836ередко уже93f9 на3eaf следуdb72ющий день по6ff2сле перв043bой инf779фузии). Что5647 каса143eется риска тяже93f9лых инфек99f2ций, то5647 егоf00f в043bозрастание ассоциируется, очевидно1642, с приa4adмен3836ением всехbac7 пр8927едставителей класса антагонисто5647в ФНО–b0ecальфа  и дл483aя по6ff2дтверждения преимущества эт7943ан3836ерцепта пере41c7д инbce9фликсимабом с это564765beй то5647чки зрен043cия тd603ребуется проведение дальн3836ейшихc360 иссл0969едо7997ваний и на3eafкопление кd3eaлинического опыта.

Инa72cфликсимаб приa4ad АС0fa2. Инa72cфликсимаб спо6ff2соб6d60ен существенно1642 улучшbf3fать состо5647яние мно1642гихc360 болbc53ьных АС0fa2. Среди те1eceх, кто5647 хорошо перено1642сит это564765beт пfd6eрепарат (приa4adмерно1642 80 %), зна3eafчимыd0e4й по6ff2ложительный эффек5a79т (сниже93f9ние BADSAI на3eaf ≥ 50 %) от2f83мечается приa4adмерно1642 у по6ff2ловины паци44e3енто5647в. Улучшение от2f83мечается в от2f83но1642шении всехbac7 осно1642в3c48ных про2c71явлений болез2199ни: спо6ff2нди1017лита, артриab9dта периферическихc360 сустав043bов, энтезито5647в. Болеd156е выраже93f9нный по6ff2ложительный эффек5a79т (сниже93f9ние BADSAI на3eaf ≥ 70 %) регистриab9dруется приa4adмерно1642 у 30 % паци44e3енто5647в [12]. Полна3eafя р22aaемиссия, одна3eafко, в043bозникает в единичных случаях. Следу1a72ет приa4adнимать в043bо внимf383ание, что5647f3ab эти дан230cные по6ff2лучены в клиническихc360 исслc31fедо7997ваниях, особ6d60енно1642стью кот2f83о6588рых быf20dл7aa0 от2f83бор паци44e3енто5647в со зна3eafd4a8чительно1642й длительно1642стью АС0fa2 (10 л8786ет и болa739ее). Можно1642 ожидать, что5647f3ab приa4adмен3836ение ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  на3eaf раннихc360 эт7943апах б9626олезни може93f9т приa4adвести к большему успеху. В н3836екот2f83о6588рых исслc31fедо7997ваниях устано1642влена3eaf корреляция между меc966ньшей длительно1642стью АС0fa2 (и меньшими функциона3eafльными на3eafрушениями) и степенью выраже93f9нно1642сти лечебно1642го эффекbc19та [14].

Особ6d60енно1642стями приa4adмен3836ения инфл94b2иксимаба приa4ad АС0fa2 являются более в4cf9ысокая разовая до7997за (в сравн3836ении с РА11b8)0271, составляющая 5 мгe9ec/кг массы тела, и от2f83сутствие н3836еоб6d60ходимости одно1642временно1642 испо6ff2льзовать метот2f83рексат. Из063c от2f83дельных сооб6d60щений из8df8в60eeестно1642, что5647f3ab и у пациe6e7енто5647в, кот2f83орым инbce9фликсимаб на3eafзна3eafчали в меc966ньшей разов043bой д25f7озе (3 мгe9ec/кг), частот2f83а зна3eafчимого у3eeeлучшения быf20dл7aa0а т9e52акой же93f9, каe189к и приa4ad испо6ff2льзовании до7997зы 5 мгe9ec/кг.

Максимальный лечебный эффек5a79т об6d60на3eafруживается по6ff2сле пda46роведения двух–трех инфузий пр7f9dепарата и в дальн3836ейшем обыf20dчно1642 н3836е на3eafрастает. Поэто564765beму в случ7c2fае н3836едо7997стато5647чно1642го сниже93f9ния клee67инической актив6b6eно1642сти на3eaf это564765beм эт7943апе терd68aапии по6ff2следующее приa4adмен3836ение инфл94b2иксимаба н3836ецелесооб6d60разно1642. Для сохран3836ения эффекbc19та тd603ребуется по6ff2ддерживающая тер4b4cапия, кот2f83орая пров043bодится в то5647й же93f9 д25f7озе с интервалами в средн3836ем 6–8 н3836едель; конкретные сроки устана3eafвливаются индивидуально1642. Опасения в от2f83но1642шении по6ff2степенно1642го сниже93f9ния эффекbc19та вследствие раз3b5dвития иммунно1642го от2f83вета на3eaf инbce9фликсимаб приa4ad АС0fa2 н3836е по6ff2дтверди1017лись (в ходе

3–л8786етн3836его на3eafблюдения). Пока н3836е впо6ff2лн3836е ясно1642, можно1642 ли приa4adменять инbce9фликсимаб по6ff2вто5647рно1642 по6ff2сле длительно1642го перерыва, т. к. существует об6d60еспо6ff2коенно1642сть по6ff2 по6ff2в043bоду в043bозможно1642сти учаще8193ния реаfd94кций гиперчувствительно1642сти в т9e52акихc360 ситуациях. Из063cвестно1642 сооб6d60щение о разb787витии выраже93f9нных ана3eafфилакто5647идных реаfd94кцийихc360орадка, сыпь, от2f83еки, миалгии и др.9009) у 10 из8df8 37 паци44e3енто5647в с болезнью Крона3eaf, кот2f83орым инf779фузии инфл94b2иксимаба быf20dл7aa0иa20f в043bозоб6d60но1642влены череb336з 2–476fa года по6ff2сле заве1b3cршения курса терd68aапии этbfa2им препарато5647м (перен3836есенно1642го то5647гда удо7997вл8786етв043bорительно1642). Вопрос о безопасно1642сти в043bозоб6d60но1642вления терd68aапии инbce9фликсимабом по6ff2сле мно1642гомесячно1642го перерыва стано1642вится в по6ff2следн3836ее врем7125я аdf16ктуальным в свяdd16зи с в043bозможно1642стью длительно1642го сохран3836ения по6ff2ложительно1642го эффекbc19та у от2f83дельных паци44e3енто5647в и1017ли в свяdd16зи с вынужденными перерывами в эффек5a79тивно1642й терd68aапии, на3eafприa4adмер на3eaf врем7125я беременно1642сти и лактации. Опт9653имистичны в это564765beм от2f83но1642шении дан230cные, по6ff2лученные в Берлинском исследо7997вании инфл94b2иксимаба приa4ad АС0fa2 [13].d4bf У 41 паци34ebента по6ff2сле 3–л8786етн3836ей по6ff2ддерживающей терd68aапии быf20dл7aa0 с5ac2делан перерыв в леч45caении. После в043bозникно1642вения об6d609c8cостренияно1642 развилось череb336з 7–45 н3836едель, в средн3836ем череb336з 16dda7,5 н3836едели, а у одно1642го паци34ebента н3836е в043bозникло в теb92fчение года) инf779фузии инфл94b2иксимаба быf20dл7aa0иa20f в043bозоб6d60но1642влены. Возоб6d60но1642вление терd68aапии н3836е сопров043bождалось н3836еже93f9лательными реакциями и приa4adвело к в043bосстано1642влению ран3836ее до7997стигнуто5647го у3eeeлучшения у всехbac7 паци44e3енто5647в.

Пока н3836е проведены специальные исследо7997вания инфл94b2иксимаба приa4ad увеит5f3aе у болbc53ьных АС0fa2. Отдельные на3eafблюдения по6ff2казывают, что5647f3ab это564765beт пfd6eрепарат може93f9т быf20dтьbd52 эффек5a79тивен у паци44e3енто5647в с то5647рпидным к обыf20dчно1642му лечению и1017ли часто5647 рецидивирующим пере41c7дним увеито5647м [8, 15]. Вмест8186е с тем0c22 из8df8вестны сл6a61учаи раз3b5dвития уве4bddита в период терd68aапии инbce9фликсимабом (у9d8cспешно1642й в от2f83но1642шении другихc360 про2c71явлений АС0fa2). Не2dbfт ясно1642сти тcc4aакже93f9 в в043bопросе о влиянии инфл94b2иксимаба на3eaf амилоидо7997з у болbc53ьных АС0fa2приa4ad РА11b8)0271 [1c10b6]. Наряду с от2f83дельными сооб6d60щениями об6d60 улу943aчшении функции по6ff2чек из8df8вестны дан230cные и об6d60 от2f83сутствии по6ff2ложительно1642й дина3eafмики.

Проб6d60лемыd0e4, с35a3вязанные с приa4adмен3836ением инфлиeef7ксимаба. При1abfмен3836ение всехbac7 ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа , в чece0астно1642сти инфл94b2иксимаба, сопров043bождается риск40a9ом раз3b5dвития св043bоеоб6d60разно1642го сп3027ектра н3836еже93f9лательных реаfd94кций, в т. ч. веdf6dсьма серьезных. К разря9833ду серьезных н3836еже93f9лательных реаfd94кций от2f83но1642сятся в первae27ую очередь гиперчувствительно1642сть, тяже93f9лые инфекции и гепатот2f83оксично1642сть. Частот2f83а прекр6608ащения терd68aапии инbce9фликсимабом вследствие осложн3836ений составляет приa4ad АС0fa2 около 20 %, приa4adчем преоб6d60ладающее большинств043bо этихc360 реаfd94кций в043bозникает в теb92fчение перв043bого года лечен3979ия.

Реакции гиперчувствительно1642сти ba2dрапивница, одышка, гипо6ff2тензия), на3eafблюдавшиеся в043bо врем7125я инf779фузии и в перa028вые 1–2 часа по6ff2сле ее окончания, вынуcddfждают от2f83менять инbce9фликсимаб приa4adмерно1642 у 3 % паци44e3енто5647в.

Лечение инbce9фликсимабом сопров043bождается н3836екот2f83орым учащением различных инфb700екций – преимущественно1642 н3836етяже93f9лых острых респирато5647рных и урогенных. Требуется исходно1642е тщательно1642е об6d60следо7997вание паци34ebента дл483aя исключения хроническихc360 инфек99f2ций, особ6d60енно1642 тубер0a92кулеза, вирусных гепатито5647в и ВИЧ. При1abf испо6ff2льзовании до7997лжных мер предо7997сто5647рожно1642сти в от2f83но1642шении тубер0a92кулеза частот2f83а реактивации это564765beй инфекции в043bо врем7125я приa4adмен3836ения ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  заметно1642 сниз8df8илась.

Дов043bольно1642 часто5647 (в 40 %) приa4adмен3836ение инфл94b2иксимаба приa4ad АС0fa2 сопров043bождается по6ff2вышеfe84нием актив6b6eно1642сти трансамина3eafз в сыв043bорот2f83ке кр755dови, одна3eafко зна3eafd4a8чительно1642е по6ff2вышеfe84ние (в 3 раза и болa739ее) от2f83мечается то5647ce82лько у 6 % паци44e3енто5647в. Эти из8df8менdbc8ения н3836е зависят от2f83 вc437еличины до7997зы пр7f9dепарата, н3836е устраняются приa4ad удлин3836ении промежутков между от2f83дельными инфузиями и обыf20dчно1642 проходят по6ff2сле прекр6608ащения терd68aапии. В этихc360 случаях по6ff2 мере9bc1 продо7997лже93f9ния терd68aапии обыf20dчно1642 н3836е на3eafблюдается на3eafрастания лаборато5647рных из8df8мен3836ений, уве47d3личения размеров п3263ечени и другихc360 приa4adзна3eafков зна3eafd4a8чительно1642го по6ff2вреждения органа3eaf. Болеd156е опасны, хот2f83яad31 и редки, сл6a61учаи гепатот2f83оксично1642сти, в043bозникающие без предшествующегоf00f по6ff2вышеfe84ния ферменто5647в п3263ечени (описаны гепатит, в т. ч. ауто5647иммунный, холестаз, печено1642чна3eafя н3836едо7997стато5647чно1642сть, приa4adв043bодившие в от2f83дельных случаях к смер0819ти и1017ли н3836еоб6d60ходимости транс2e6cплантации п3263ечени).

При1abfмерно1642 у 50 % пациe6e7енто5647в, по6ff2лучающихc360 инbce9фликсимаб, об6d60на3eafруживаются антинуклеарные а4aebнтитела в сыв043bорот2f83ке кр755dови, а у 20 % – а4aebнтитела к на3eafтивно1642й ДНК7040 [7]. Возможны, хот2f83яad31 и редки, клfa51инически выраже93f9нные в043bолчано1642чно1642по6ff2до7997бные реак7a7fции: фот2f83очувствительный дерматит, артриab9dт; описаны единичные сл6a61учаи раз3b5dвития систем0c22но1642й красно1642й в043bолчанки.

В по6ff2следн3836ее врем7125я по6ff2яви1017лись сооб6d60щения о в043bозможно1642сти раз3b5dвития гиперкерато5647за кожиaa43 и псориазопо6ff2до7997бно1642го дерма14deтита в043bо врем7125я приa4adмен3836ения инфл94b2иксимаба и другихc360 ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  у паци44e3енто5647в с разлиe48bчными заболеваниями (РА11b8, АС0fa2 и др.9009).

Продо7997лжается тщательный ана3eafлиз8df8 частот2f83ы раз3b5dвития злокfec8ачественых оп1d47ухолей (особ6d60енно1642 лимф8a9aом) у пациe6e7енто5647в, по6ff2лучающихc360 ин5171гибито5647ры Ф7106НО–альфа . Этот2f83 ана3eafлиз8df8 затрудняется тем0c22, что5647f3ab приa4ad РА11b8 и б9626олезни Крона3eaf частот2f83а лимфом вышеfe84 по6ff2пуляционно1642й вн3836е свяdd16зи с каe189кой–либо тера1df6пией. Поэто564765beму дл483aя ре9d51шения в043bопроса о лекарcc74ственных онкогенных в043bоздействиях н3836еоб6d60ходимо то5647чно1642е зна3eafние спо6ff2нтанно1642й частот2f83ы различных оп1d47ухолей в конкретно1642м регион3836еот2f83орая далеко н3836е везде регистриab9dруется). К на3eafсто5647ящему времени из8df8вестно1642 одно1642 сооб6d60щение из8df8 Южно1642й Швеции о по6ff2вышеfe84нии частот2f83ы раз3b5dвития лимфом у паци44e3енто5647в с РА11b8, по6ff2лучавшихc360 инbce9фликсимаб и эт7943ан3836ерцепт, по6ff2 сравн3836ению с больными, н3836е по6ff2лучавшими этихc360 пре6ae0парато5647в [19]2fbf. Одна3eafко ана3eafлогичный ана3eafлиз8df8, проведенный в другихc360 региона3eafх Швеции на3eaf зна3eafd4a8чительно1642 большем матc3d2ериале, н3836е по6ff2дтвердил этихc360 данных [18]. При1abf АС0fa2 частот2f83а л80efимфопролиферативных заболеваний н3836е по6ff2вышается, по6ff2это564765beму заметить на3eafрастание гемато5647логическихc360 оп1d47ухолей быf20dвает проще. Хот2f83я до7997 на3eafсто5647ящегоf00f времени на3eafсто5647раживающихc360 сооб6d60щений н3836е опубликовано1642, следует учитывать, что5647f3ab об6d60щая длительно1642сть приa4adмен3836ения ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  приa4ad АС0fa2 составляет всегоf00f 4–5 л8786ет.

Заключение

Таким об6d60разом, к на3eafсто5647ящему времени по6ff2лучено1642 до7997стато5647чно1642 до7997казательств высокой эффек5a79тивно1642сти ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  приa4ad активно1642м АС0fa2. Этот2f83 эффек5a79т по6ff2ка рассматриab9dвается каe189к симпто5647матический, хот2f83яad31 уже93f9 в б3a89лижайшее врем7125я ожидаются р9de4езультаты оцеbaf5нки влияния инфл94b2иксимаба и эт7943ан3836ерцепта на3eaf рентгено1642логическое прогрессирование забол5640евания, что5647f3ab, в043bозможно1642, по6ff2высит ранг ин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  приa4ad АС0fa2. Не2dbf мен3836ее важно1642, что5647f3ab успех это564765beй терd68aапии приa4adвел к вспл2e3fеску на3eafучных иссл0969едо7997ваний фундаментально1642го и приa4adкладно1642го ха9bcaрактера, кот2f83орые спо6ff2соб6d60ствуют лучa701шему по6ff2ниманию механиз8df8мов раз3b5dвития, а тcc4aакже93f9 ранн3836ей диагно1642стике АС0fa2. Высbbb2окая сто5647имость существующихc360 коммерческихc360 пре6ae0парато5647вин55efгибито5647ров ФНО–b0ecальфа  вря8e90д ли со времен3836ем сниз8df8ится. Но есть7409 осно1642вания на3eafдеяться, что5647f3ab успех этихc360 пре6ae0парато5647в прост7155имулирует по6ff2иск другихc360, мен3836ее затратных спо6ff2соб6d60ов до7997стиже93f9ния ана3eafлогично1642го фа9c42рмакологического и фармакот2f83ерапевтического эффекто5647в.



Список литературы

  1. Braun J, Sieper J. Building consensus on nomenclature and disease classification for ankylosing spondylitis: results and discussion of a questionnaire prepared for the International Workshop on New Treatment Strategies in Ankylosing Spondylitis, Berlin, Germany, 18–19 January 2002. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl. III): iii61–iii67.
  2. Anderson J, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876–86.
  3. Braun J, et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003;48:1126–36.
  4. Wanders A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756–65.
  5. Braun J, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316–20.
  6. van Denderen J, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761–64.
  7. Atzeni F, et al. Autoimmunity and Anti-TNF-alpha Agents. Ann NY Acad Sci 2005;1051:559–69.
  8. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Decrease incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents infliximab and etanercept. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3):198.
  9. Fleischmann R, Shealy D. Developing a new generation of TNF-alpha antagonists for the treatment of rheumatoid arthritis. Molecular Interventions 2003;3:310–18.
  10. Brandt J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.
  11. Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.
  12. Braun J, et al. Two-year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64: 229–34.
  13. Baraliakos X, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Research & Therapy 2005;7:R439–R444 (DOI 10.1186/ ar1693).
  14. Rudwaleit M, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor a blockers in ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 2004;63:665–70.
  15. Bodaghi B, et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962–64.
  16. Gottenberg J, et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2003;48:2019–24.
  17. Hyrich K, et al. Anti-TNF [alpha] therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538–43.
  18. Geborek P, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
  19. Askling J, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь