Анкилозирующий спондилит: новости в области клинической фармакологии

01.01.2006
Просмотров: 819

Приведены данные последних лет о фармакотерапии анкилозирующего спондилита (АС). Рассматриваются рекомендуемые методы обследования и оценки результатов терапевтических вмешательств. Обсуждается значение нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов, а также средств, относящихся к классу модифицирующих течение ревматоидного артрита (сульфасалазин и др.). Подробно сообщается о результатах применения ингибиторов фактора некроза опухоли, в первую очередь инфликсимаба (Ремикейда) в терапии АС.

За последние 10 лет количество научных исследований по проблеме анкилозирующего спондилита (АС) значительно увеличилось. Это во многом обусловлено созданием и активной деятельностью Международной ассоциации по изучению АС (ASAS). В настоящем сообщении приводятся основные данные последних лет, которые, с точки зрения автора, определяют изменения в области клинической фармакологии АС.

Номенклатура и классификация

В нашей стране в течение многих лет для обозначения АС предпочитались такие термины, как “болезнь Бехтерева” или “анкилозирующий спондилоартрит”, и лишь с введением МКБ–10, где это заболевание безальтернативно называется анкилозирующим спондилитом, стал наблюдаться постепенный переход к использованию этого общепринятого термина. В соответствии с консенсусом ASAS (2002) предложено всю группу заболеваний, к которой относится АС, обозначить термином “спондилоартриты” (или “спондилоартропатии”) и включить в нее также псориатический артрит, реактивные артриты, артриты, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника, и недифференцированные спондилоартриты [1]. К недифференцированным спондилоартритам предложено относить заболевания, соответствующие известным классификационным критериям всей группы спондилоартритов (European Spondyloarthropathy Study Group), но не укладывающиеся в рамки АС, псориатического артрита, реактивных артритов, а также артритов, ассоциированных с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом.

Унификация методов обследования и оценки результатов лечения у больных АС

Уточнение понятия “активность АС”

Вопрос об активности АС стал особенно актуальным в связи с разработкой показаний для применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО–альфа ) и критериев оценки их эффективности. После обсуждения различных мнений в качестве основного инструмента для оценки активности АС был принят индекс активности, разработанный в городе Бат (Великобритания), сокращенно называемый BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) *.

Эксперты ASAS пришли к выводу, что величина BASDAI, равная или превышающая 4, свидетельствует о высокой активности болезни (если эта величина сохраняется во время двух последовательных визитов пациента к врачу с интервалом как минимум 2 месяца) [2]. Многочисленные исследования, в которых анализировалась сравнительная значимость различных показателей, предлагавшихся для оценки активности АС, в частности лабораторных показателей активности воспаления (СОЭ, С–реактивный белок и др.), показали существенное превосходство BASDAI. Подтверждением тому служат и результаты фармакотерапевтических исследований, в первую очередь с применением ингибиторов ФНО–альфа . BASDAI зарекомендовал себя как наиболее специфичный и чувствительный метод оценки эффективности терапии АС. С некоторых пор динамика этого индекса используется в качестве основной или одной из основных конечных точек в исследованиях различных лечебных вмешательств при АС. Использование BASDAI рекомендуется экспертами ASAS и для повседневной клинической практики, поскольку этот показатель информативен, прост и подвижен [5]. По нашему опыту, данный индекс действительно полезен и удобен как для оценки исходной клинической активности АС у конкретных пациентов, так и для суждения о степени эффективности лечения. На основании результатов плацебо–контролируемых исследований предложено считать клинически значимой такую динамику самочувствия пациента, которая соответствует снижению BASDAI не менее чем на 50 % [5].

Другие показатели, применяющиеся для характеристики состояния больных АС

В приведенной ниже табл. 1 указаны методы оценки основных проявлений АС, рекомендованные ASAS для использования в клинических исследованиях различных лечебных вмешательств (преимущественно краткосрочных). Некоторые из этих методов пока не унифицированы (указаны звездочкой). Рекомендации для повседневной клинической практики еще не созданы. Трудности связаны с выбором необходимого минимума, приемлемого в амбулаторных условиях.

Магнитно–резонансная томография (МРТ) для визуализации воспалительных изменений позвоночника при АС

С помощью МРТ удается визуализировать воспалительные изменения в позвоночнике и крестцово–подвздошных сочленениях при АС. Пока не проведено достаточных исследований, которые бы позволили оценить частоту МРТ–изменений, их преимущественную локализацию, связь с клиническими проявлениями и последствия (в плане рентгенологического прогрессирования). Однако известно, что воспалительные МРТ–изменения (отек костного мозга) довольно быстро уменьшаются (уже через 3 месяца) и исчезают в ходе успешной терапии инфликсимабом и этанерцептом [3]. МРТ предполагается использовать для ранней диагностики АС.

Данные последних лет о лечении АС

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС продолжают считаться препаратами “первого ряда” в лечении АС [5]. При выборе наиболее эффективного препарата для конкретного пациента должны быть при необходимости поочередно оценены два–три НПВС различной химической структуры в максимальных суточных дозах. До сих пор ни в одном из многочисленных сравнительных исследований не было установлено достоверных преимуществ одного НПВС (любого) перед другим. Поэтому выбор проводится эмпирически. Во многих странах предпочтение врачей и пациентов по–прежнему отдается индометацину и диклофенаку натрия. Проблема НПВС–гастропатии при АС не столь актуальна, как при ревматоидном артрите. Среди НПВС, созданных за последние годы, у больных АС, согласно нашему опыту, сопоставим по эффективности с индометацином и диклофенаком только нимесулид. Отдельные пациенты отдают предпочтение мелоксикаму и целекоксибу, хотя в контролируемых клинических исследованиях эффект этих препаратов статистически не отличался от препаратов сравнения (соответственно пироксикама и кетопрофена).

Существенной и даже отчасти сенсационной новостью стали данные о замедлении прогрессирования рентгенологических изменений позвоночника у пациентов с АС, ежедневно принимавших НПВС в течение 2 лет [4]. Группой сравнения в этом исследовании служили больные, получавшие НПВС в течение того же срока, но не ежедневно, а по мере необходимости (что определялось самими пациентами). Преимущественно использовался целекоксиб в дозе 200–400 мг в день. Исходно обе группы пациентов были сопоставимы по основным клиническим показателям и рентгенологическим данным. Использовался количественный метод оценки рентгенологических изменений в поясничном и шейном отделах позвоночника; оценка велась одним рентгенологом, рандомизированно, слепым методом. Средние величины и стандартные отклонения изменений в основной группе составили 0,4 ± 1,7, в контрольной – 1,5 ± 2,5 балла; различия оказались значимыми (p = 0,002). Парадоксально, но существенных различий в клинических результатах применения разных схем лечения не было. Недоумение вызывает и небольшое различие в реальной средней суточной дозе целекоксиба в группах сравнения. Одним словом, требуется подтверждение полученных данных в других исследованиях.

Следует отметить, что вопрос о влиянии лечения на прогрессирование рентгенологических изменений позвоночника при АС является одним из самых актуальных. В отличие от ревматоидного артрита, структурные изменения при АС (в позвоночнике) характеризуются медленным развитием и прогрессированием и хуже поддаются объективизации. Примечательно, что анализ динамики рентгенологических изменений позвоночника у пациентов с АС, получавших в течение 2 лет инфликсимаб, не выявил достоверного замедления прогрессирования в сравнении с контрольной группой (в которой не проводилось каких–либо целенаправленных вмешательств). В основной группе динамика составила 0,4 ± 2,7, а в контрольной – 0,7 ± 3,4 балла. Напомним, что при ревматоидном артрите (РА) главным доказательством способности препарата оказывать модифицирующее влияние на течение болезни считается замедление деструкции суставов. При АС такие исследования только начинаются.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Интерес к ГКС при АС невелик (в отличие от РА), т. к. традиционно считается, что применение их в небольших дозах внутрь не оправданно (уступает по эффективности НПВС).

В нашей лаборатории были подведены итоги кратковременного (1–3–дневного) внутривенного применения больших доз ГКС у 46 больных АС. Использовались метилпреднизолон и дексаметазон в суммарных дозах, составлявших 500–3000 и 120–360 мг соответственно. Этот вид терапии использовался у больных с высокой активностью АС практически по тем же показаниям, рекомендуемым для назначения инфликсимаба. Непосредственная эффективность проведенной терапии была весьма высокой, сравнимой с результатами применения инфликсимаба. Так, снижение BASDAI на ≥ 50 % наблюдалось у 48 % пациентов, установлено достоверное уменьшение количества воспаленных суставов, СОЭ, улучшение показателей функционального состояния пациентов и подвижности позвоночника. Однако у преобладающего большинства больных клинически значимый эффект был непродолжителен и сохранялся до 1 недели у 13 (28 %), до 1 месяца у восьми (17 %), а до 3 месяцев только у четырех (9 %) пациентов. Поэтому рассчитывать, что этот метод может быть основным (если применять его повторно с такими интервалами, которые позволяли бы избегать серьезных нежелательных явлений), как правило, не приходится.

Сульфасалазин, метотрексат и другие средства, относящиеся к классу препаратов, модифицирующих течение ревматоидного артрита

Практически все средства, признанные “базисными” в лечении РА, в последующем испытывались при АС (хотя методология этих испытаний часто была неудовлетворительной). Из этих средств эффективным при АС в настоящее время признается только сульфасалазин [5]. Причем эффективность сульфасалазина при АС считается доказанной только в отношении артрита периферических суставов и вызывает большие сомнения в отношении симптомов со стороны позвоночника. Метотрексат признается при АС неэффективным, хотя следует признать, что крупных исследований этого препарата до сих пор не проводилось, а результаты отдельных имеющихся исследований противоречивы. Лефлуномид также не оказывал эффекта в отношении болей и скованности в позвоночнике (роль этого препарата при артрите периферических суставов у больных АС пока должным образом не оценена) [6].

Биологические препараты, ингибиторы медиаторов воспаления

В лечении АС оказались весьма успешными два антагониста ФНО–альфа  – инфликсимаб и этанерцепт. Еще один ингибитор ФНО–альфа , адалимумаб, находится в стадии изучения при АС (хотя уже зарегистрирован для лечения РА) [5]. При АС изучается также ингибитор интерлейкина–1, анакинра, признанный успешным в лечении РА (по предварительным данным, при АС он менее эффективен, чем ингибиторы ФНО–альфа ).

Инфликсимаб представляет собой моноклональные антитела к ФНО–альфа , полученные с помощью гибридомной техники. Это химерный белок на 75 % человеческого и на 25 % мышиного происхождения. Он связывается со всеми формами ФНО–альфа :

  • растворимым мономером;
  • растворимым тримером;
  • трансмембранной формой;
  • формой, связанной с рецептором.

Введение человеческого белка в молекулу первоначально созданного мышиного антитела привело к существенному снижению иммуногенности препарата.

Этанерцепт был создан с помощью другого биотехнологического процесса – генной инженерии, и представляет собой белок – аналог существующего у человека рецептора к ФНО–альфа . Этанерцепт – это внеклеточный домен рецептора (белок p75) к ФНО–альфа , соединенный с Fc–фрагментом человеческого иммуноглобулина. Он связывается с растворимой и трансмембранной формами как ФНО–альфа , так и лимфотоксина (ФНО–бета ).

Адалимумаб – это моноклональные антитела к ФНО–альфа  полностью человеческого происхождения.

Несмотря на сходный конечный итог действия, связывание ФНО, у этих препаратов имеются определенные различия в реализации данного эффекта in vitro и in vivo, в иммуногенности, фармакокинетике и, возможно, фармакодинамике (табл. 2). Эти различия только начинают изучаться. Известно, например, что у больных РА (при котором все три препарата признаны равноэффективными) индивидуальная устойчивость пациента к одному препарату не означает обязательной устойчивости к другому.

Эффективность инфликсимаба и этанерцепта оценивается при АС примерно одинаково (в целом выше, чем при РА) [10, 11]. В связи с тем, что в нашей стране в настоящее время зарегистрирован только инфликсимаб, мы ограничимся сообщением клинических данных об этом препарате.

Укажем лишь на такие особенности этанерцепта, как подкожный способ введения препарата, который позволяет пациентам применять его самостоятельно и избегать инфузионных реакций, свойственных инфликсимабу, а также, возможно, несколько меньшую частоту тяжелых инфекций, в частности туберкулеза [17]. В то же время уместно отметить, что внутривенный способ введения инфликсимаба имеет свои достоинства, в частности обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта (нередко уже на следующий день после первой инфузии). Что касается риска тяжелых инфекций, то его возрастание ассоциируется, очевидно, с применением всех представителей класса антагонистов ФНО–альфа  и для подтверждения преимущества этанерцепта перед инфликсимабом с этой точки зрения требуется проведение дальнейших исследований и накопление клинического опыта.

Инфликсимаб при АС. Инфликсимаб способен существенно улучшать состояние многих больных АС. Среди тех, кто хорошо переносит этот препарат (примерно 80 %), значимый положительный эффект (снижение BADSAI на ≥ 50 %) отмечается примерно у половины пациентов. Улучшение отмечается в отношении всех основных проявлений болезни: спондилита, артрита периферических суставов, энтезитов. Более выраженный положительный эффект (снижение BADSAI на ≥ 70 %) регистрируется примерно у 30 % пациентов [12]. Полная ремиссия, однако, возникает в единичных случаях. Следует принимать во внимание, что эти данные получены в клинических исследованиях, особенностью которых был отбор пациентов со значительной длительностью АС (10 лет и более). Можно ожидать, что применение ингибиторов ФНО–альфа  на ранних этапах болезни может привести к большему успеху. В некоторых исследованиях установлена корреляция между меньшей длительностью АС (и меньшими функциональными нарушениями) и степенью выраженности лечебного эффекта [14].

Особенностями применения инфликсимаба при АС являются более высокая разовая доза (в сравнении с РА), составляющая 5 мг/кг массы тела, и отсутствие необходимости одновременно использовать метотрексат. Из отдельных сообщений известно, что и у пациентов, которым инфликсимаб назначали в меньшей разовой дозе (3 мг/кг), частота значимого улучшения была такой же, как и при использовании дозы 5 мг/кг.

Максимальный лечебный эффект обнаруживается после проведения двух–трех инфузий препарата и в дальнейшем обычно не нарастает. Поэтому в случае недостаточного снижения клинической активности на этом этапе терапии последующее применение инфликсимаба нецелесообразно. Для сохранения эффекта требуется поддерживающая терапия, которая проводится в той же дозе с интервалами в среднем 6–8 недель; конкретные сроки устанавливаются индивидуально. Опасения в отношении постепенного снижения эффекта вследствие развития иммунного ответа на инфликсимаб при АС не подтвердились (в ходе

3–летнего наблюдения). Пока не вполне ясно, можно ли применять инфликсимаб повторно после длительного перерыва, т. к. существует обеспокоенность по поводу возможности учащения реакций гиперчувствительности в таких ситуациях. Известно сообщение о развитии выраженных анафилактоидных реакций (лихорадка, сыпь, отеки, миалгии и др.) у 10 из 37 пациентов с болезнью Крона, которым инфузии инфликсимаба были возобновлены через 2–4 года после завершения курса терапии этим препаратом (перенесенного тогда удовлетворительно). Вопрос о безопасности возобновления терапии инфликсимабом после многомесячного перерыва становится в последнее время актуальным в связи с возможностью длительного сохранения положительного эффекта у отдельных пациентов или в связи с вынужденными перерывами в эффективной терапии, например на время беременности и лактации. Оптимистичны в этом отношении данные, полученные в Берлинском исследовании инфликсимаба при АС [13]. У 41 пациента после 3–летней поддерживающей терапии был сделан перерыв в лечении. После возникновения обострения (оно развилось через 7–45 недель, в среднем через 17,5 недели, а у одного пациента не возникло в течение года) инфузии инфликсимаба были возобновлены. Возобновление терапии не сопровождалось нежелательными реакциями и привело к восстановлению ранее достигнутого улучшения у всех пациентов.

Пока не проведены специальные исследования инфликсимаба при увеите у больных АС. Отдельные наблюдения показывают, что этот препарат может быть эффективен у пациентов с торпидным к обычному лечению или часто рецидивирующим передним увеитом [8, 15]. Вместе с тем известны случаи развития увеита в период терапии инфликсимабом (успешной в отношении других проявлений АС). Нет ясности также в вопросе о влиянии инфликсимаба на амилоидоз у больных АС (и при РА) [16]. Наряду с отдельными сообщениями об улучшении функции почек известны данные и об отсутствии положительной динамики.

Проблемы, связанные с применением инфликсимаба. Применение всех ингибиторов ФНО–альфа , в частности инфликсимаба, сопровождается риском развития своеобразного спектра нежелательных реакций, в т. ч. весьма серьезных. К разряду серьезных нежелательных реакций относятся в первую очередь гиперчувствительность, тяжелые инфекции и гепатотоксичность. Частота прекращения терапии инфликсимабом вследствие осложнений составляет при АС около 20 %, причем преобладающее большинство этих реакций возникает в течение первого года лечения.

Реакции гиперчувствительности (крапивница, одышка, гипотензия), наблюдавшиеся во время инфузии и в первые 1–2 часа после ее окончания, вынуждают отменять инфликсимаб примерно у 3 % пациентов.

Лечение инфликсимабом сопровождается некоторым учащением различных инфекций – преимущественно нетяжелых острых респираторных и урогенных. Требуется исходное тщательное обследование пациента для исключения хронических инфекций, особенно туберкулеза, вирусных гепатитов и ВИЧ. При использовании должных мер предосторожности в отношении туберкулеза частота реактивации этой инфекции во время применения ингибиторов ФНО–альфа  заметно снизилась.

Довольно часто (в 40 %) применение инфликсимаба при АС сопровождается повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, однако значительное повышение (в 3 раза и более) отмечается только у 6 % пациентов. Эти изменения не зависят от величины дозы препарата, не устраняются при удлинении промежутков между отдельными инфузиями и обычно проходят после прекращения терапии. В этих случаях по мере продолжения терапии обычно не наблюдается нарастания лабораторных изменений, увеличения размеров печени и других признаков значительного повреждения органа. Более опасны, хотя и редки, случаи гепатотоксичности, возникающие без предшествующего повышения ферментов печени (описаны гепатит, в т. ч. аутоиммунный, холестаз, печеночная недостаточность, приводившие в отдельных случаях к смерти или необходимости трансплантации печени).

Примерно у 50 % пациентов, получающих инфликсимаб, обнаруживаются антинуклеарные антитела в сыворотке крови, а у 20 % – антитела к нативной ДНК [7]. Возможны, хотя и редки, клинически выраженные волчаночноподобные реакции: фоточувствительный дерматит, артрит; описаны единичные случаи развития системной красной волчанки.

В последнее время появились сообщения о возможности развития гиперкератоза кожи и псориазоподобного дерматита во время применения инфликсимаба и других ингибиторов ФНО–альфа  у пациентов с различными заболеваниями (РА, АС и др.).

Продолжается тщательный анализ частоты развития злокачественых опухолей (особенно лимфом) у пациентов, получающих ингибиторы ФНО–альфа . Этот анализ затрудняется тем, что при РА и болезни Крона частота лимфом выше популяционной вне связи с какой–либо терапией. Поэтому для решения вопроса о лекарственных онкогенных воздействиях необходимо точное знание спонтанной частоты различных опухолей в конкретном регионе (которая далеко не везде регистрируется). К настоящему времени известно одно сообщение из Южной Швеции о повышении частоты развития лимфом у пациентов с РА, получавших инфликсимаб и этанерцепт, по сравнению с больными, не получавшими этих препаратов [19]. Однако аналогичный анализ, проведенный в других регионах Швеции на значительно большем материале, не подтвердил этих данных [18]. При АС частота лимфопролиферативных заболеваний не повышается, поэтому заметить нарастание гематологических опухолей бывает проще. Хотя до настоящего времени настораживающих сообщений не опубликовано, следует учитывать, что общая длительность применения ингибиторов ФНО–альфа  при АС составляет всего 4–5 лет.

Заключение

Таким образом, к настоящему времени получено достаточно доказательств высокой эффективности ингибиторов ФНО–альфа  при активном АС. Этот эффект пока рассматривается как симптоматический, хотя уже в ближайшее время ожидаются результаты оценки влияния инфликсимаба и этанерцепта на рентгенологическое прогрессирование заболевания, что, возможно, повысит ранг ингибиторов ФНО–альфа  при АС. Не менее важно, что успех этой терапии привел к всплеску научных исследований фундаментального и прикладного характера, которые способствуют лучшему пониманию механизмов развития, а также ранней диагностике АС. Высокая стоимость существующих коммерческих препаратов–ингибиторов ФНО–альфа  вряд ли со временем снизится. Но есть основания надеяться, что успех этих препаратов простимулирует поиск других, менее затратных способов достижения аналогичного фармакологического и фармакотерапевтического эффектов.



Список литературы

  1. Braun J, Sieper J. Building consensus on nomenclature and disease classification for ankylosing spondylitis: results and discussion of a questionnaire prepared for the International Workshop on New Treatment Strategies in Ankylosing Spondylitis, Berlin, Germany, 18–19 January 2002. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl. III): iii61–iii67.
  2. Anderson J, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876–86.
  3. Braun J, et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003;48:1126–36.
  4. Wanders A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756–65.
  5. Braun J, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316–20.
  6. van Denderen J, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761–64.
  7. Atzeni F, et al. Autoimmunity and Anti-TNF-alpha Agents. Ann NY Acad Sci 2005;1051:559–69.
  8. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Decrease incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents infliximab and etanercept. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3):198.
  9. Fleischmann R, Shealy D. Developing a new generation of TNF-alpha antagonists for the treatment of rheumatoid arthritis. Molecular Interventions 2003;3:310–18.
  10. Brandt J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.
  11. Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.
  12. Braun J, et al. Two-year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64: 229–34.
  13. Baraliakos X, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Research & Therapy 2005;7:R439–R444 (DOI 10.1186/ ar1693).
  14. Rudwaleit M, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor a blockers in ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 2004;63:665–70.
  15. Bodaghi B, et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962–64.
  16. Gottenberg J, et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2003;48:2019–24.
  17. Hyrich K, et al. Anti-TNF [alpha] therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538–43.
  18. Geborek P, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
  19. Askling J, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь