Анкилозирующий спондилит: новости в области клинической фармакологии

01.01.2006
Просмотров: 509

Приведены данные последних лет о фармакотерапии анкилозирующего спондилита (АС). Рассматриваются рекомендуемые методы обследования и оценки результатов терапевтических вмешательств. Обсуждается значение нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов, а также средств, относящихся к классу модифицирующих течение ревматоидного артрита (сульфасалазин и др.). Подробно сообщается о результатах применения ингибиторов фактора некроза опухоли, в первую очередь инфликсимаба (Ремикейда) в терапии АС.

За поe89aследние 10 летda60 количествоc2df н0a54аучных иссл0edaед5926ований поe89a проб1f06леме а5cb9нкилозирующего463b споe89aндилиe681та (АСa646) зb1e5н0a54ачительно9f9e увеличилось. Эт4fefо воc2df мно9f9eгом об1f06условлено9f9e создаa63bнием и активно9f9eй деят71b2ельно9f9eстью Междун0a54ародно9f9eй ассоциации поe89a изbe3bучению АСa646 (A5288SAS). В н0a54аст4fefоящем сf9feооб1f06щении при70eaвоc2dfдятся осно9f9eвные данн0e3fые поe89aследнихf937 летda60, кот5c1aорa301ые, с т4fefочки з3890рения авт4fefора, определяют изbe3bмеf2adнеcf71ния в об1f06ласти к60a9линической фармакологии АСa646.

Номенклатура и классификация

В н0a54а9de6шей странеcf71 в течaaf3ение мно9f9eгихf937 летda60 дляe876 об1f06озн0a54ачения АСa646 предпоe89aчитались та9f9fкc5d1ие термины, как456b “болезнь Бехтерева” илиe681 “анкилозирующий споe89aндилоартриc7b9т”, и лишь с введ6794ением МКБ–10, где эт4fefо7097 заболевание безальтерн0a54ативно9f9e н0a54азыв1999ается анкилозирующим споe89aндилиe681т4fefом, стал3bdf н0a54аблюдаться поe89aстепенный пе8a2aреход к испоe89aльзованию эт4fefо7097го об1f06щепрd391инятого термин0a54а. В соот5c1aветствии с консе04f1нсусом ASAS (2002) прa72bедложеb026но9f9e всю группу забол337eеваний, к кот5c1aорой оd522тно9f9eсится АСa646,3b62 об1f06озн0a54ачить т8fdfермино9f9eм “споe89aндилоартриc7b9ты” (илиe681 “споe89aндилоартропатии”) и включить в неcf71е та9f9fкж51dfе псори5c11атический артриc7b9т, реактивные ар26e4триc7b9ты, ар26e4триc7b9ты, ассоциированные с воc2dfспалительными заболеваниями кd82bишечника, и неcf71дифференцированные споe89aндилоартриc7b9ты [1]. К неcf71дифe5e4ференцированным споe89aндилоартриc7b9там прa72bедложеb026но9f9e от5c1affa6но9f9eсить заf180болевания, соот5c1aветствующие изbe3be231вестным классификационным критериям в7740сей групп1a53ы споe89aндилоартриc7b9т4fefов (Euro04e0pean Spondyloarthropathy Study Gf0f0roup), но9f9e неcf71 у3587кладывающиеся в рамки АСa646,3b62 псориатического артриc7b9та, реb291активных артриc7b9т4fefов, а та9f9fкж51dfе артриc7b9т4fefов, ассоциированных с болезнью Крон0a54а и неcf71специфическим язвенным колит4fefом.

Унификация м1d21ет4fefод5926ов об1f06след5926ования и оbf28ценки резfeb5ультат4fefов л2ad8ечения у больf638ных АСa646

Ут4fefочнеcf71ние поe89aнятия “акт3fe5ивно9f9eсть АСa646

Вопрос об1f06 актиdcd4вно9f9eсти АСa646 стал3bdf особ1f06енно9f9e актуаfde1льным в связ86ddи с разработ5c1aкой поe89aказаний дляe876 при70eaменеcf71ния ингиб4ed8ит4fefоров факт4fefо907aра неcf71кроза опухоли альфа (ФНО–2eaeальфа ) и критериев оbf28ценки ихf937 эф8fe2фективно9f9eсти. После об1f06сe17aуждения различных мнеcf71ний в качестве осно9f9eвно9f9eго и9e26нструмента дляe876 оbf28ценки актиdcd4вно9f9eсти АСa646 быbcb7л1be2 прd391инят индекс актиdcd4вно9f9eсти, разраbf43бот5c1aанный в городе Бат45b8 (Великоб1f06ритания), сокращенно9f9e н0a54а0aadзываемыc5ecй BASa782DAI (Bath An25e3kylosing Spondylitis Activity Ind4820ex) *.

Эксперты ASAS при70eaшли к вывоc2dfду, чт4fefо704a в3595еличин0a54а BASa782DAI, равн0a54ая илиe681 превышающая 4, свиде9554тельствует о высокой актиdcd4вно9f9eсти болеd61cзни (если4936 этаa140 в3595еличин0a54а сохраняется воc2df врacc9емя двух поe89aслед5926овательных визbe3bит4fefов паци23aaента к врачу с интер47caвалом как456b минимум 2 месяца) [2]. М53d6но9f9eгочисленные исслед5926ования, в кот5c1a0007орых ан0a54ализbe3bировалась сравнительн0a54ая з7f03н0a54ачимость различных поe89aказателей, предлагавшихf937ся дляe876 оbf28ценки актиdcd4вно9f9eсти АСa646,3b62 в частн9778ости лаборат4fefорных поe89aказателей актиdcd4вно9f9eсти воc2dfспаления (СОЭ, С–6cbdреактивный бc563елок и др.)81cb136b, поe89aказали существенно9f9eе превоc2dfсходствоc2df BASa782DAI. Подтверждением т4fefомdb62у служат и резуe82eльтаты фармакот5c1aерапевтическихf937 иссл0edaед5926ований, в перd8f8вую очередь с при70eaменеcf71нием ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–3927альфа . BASa782DAI зарекоменд5926овал себяe003 как456b н0a54аиболее специ7a9eфичный и чувствительный мет34c7од оbf28ценки эф8fe2фективно9f9eсти тер4d8bапии АСa646. С неcf71кот5c1a0007орых поe89aр дин0a54амика эт4fefо7097го индекса испоe89aльзуется в качестве осно9f9eвно9f9eй илиe681 одно9f9eй изbe3b оf235сно9f9eвных конеcf71чных т4fefочек в ис7f4cслед5926ованиях различных лечa005ебных вмешe9a5ательств при70ea АСa646. Испоe89aльзование BASa782DAI реком4b4eендуется экспертами ASAS и дляe876 поe89aвседнеcf71вно9f9eй к60a9линической практики, поe89aскольку эт4fefо7097т поe89aказатель информативен, про77cfст и поe89aдвижеb026н [c6fc5]. По н0a54ашему опы1a70ту, данный индекс дейaaddствительно9f9e поe89aлезен и уд5926обеead1н как456b дляe876 оbf28ценки исходно9f9eй к60a9линической актиdcd4вно9f9eсти АСa646 у конкр51bbетных па7fd8циент4fefов, та9f9fк и дляe876 суждения о степени эф8fe2фективно9f9eсти л7449ечения. На осно9f9eвании резfeb5ультат4fefов плацебо–контролируемыc5ecх иссл0edaед5926ований прa72bедложеb026но9f9e считать клиниa045чески зн0a54ач6b88имой та9f9fкую дин0a54амику само4474чувствия паци23aaента, кот5c1aорая соот5c1a82d5ветствует снижеb026нию BASa782DAI неcf71 менеcf71е чем н0a54а 50 % [c6fc5].

Другие поe89aказатели, при70eaменяющиеся дляe876 харb294актеристики сост4fefояния больf638ных АСa646

В п2593риведенно9f9eй нижеb026 табл. 1 указeeabаны мет34c7оды оbf28ценки оf235сно9f9eвных п9c51роявлений АСa646,3b62 рb80eекоменд5926ованные ASAS дляe876 испоe89aльзования в клиническихf937 ис7f4cслед5926ованиях различных лечa005ебных вмешe9a5ательств (преимущественно9f9e краткосрочных). Не251fкот5c1af443орые изbe3b этихf937 м1d21ет4fefод5926ов поe89aка неcf71 унифи8c53цированы (указeeabаны звезд5926очкой). Рек6725омендации дляe876 поe89aвседнеcf71вно9f9eй к60a9линической практики еще неcf71 со45f0зданы. Трудно9f9eсти свc602язаны с выбором неcf71об1f06ходимого минимума, при70eaемлемого в амбулат4fefорных условиях.

Магнитно9f9e–резон0a54ансн0a54ая т4fefомография (МР52c4Т) дляe876 визbe3bуализbe3bации воc2dfспалительных изbe3bменеcf71ний поe89aзвоc2dfно9f9eчника при70ea АСa646

С поe89aмощью МРТd6af удае63f7тся визbe3bуализbe3bировать воc2dfспалительные изbe3bмеf2adнеcf71ния в поe89aзвоc2dfно9f9eчнике и крестцовоc2dfпоe89aдвзд5926ошных сочленеcf71ниях при70ea АСa646. Пока неcf71 проведено9f9e д5926остат4fefочных иссл0edaед5926ований, кот5c1aорые быbcb7 поe89aзвоc2dfлилиe681 оценить частот5c1aу МРТd6afизbe3bменеcf71ний, ихf937 преимущественную лока29b8лизbe3bацию, связь с к18ceлиническими проявлениями и поe89aследствия (в планеcf71 р1c4cентгено9f9eлогического про2875грессирования). Одн0a54ако изbe3bве1081стно9f9e, чт4fefо704a воc2dfспалительные МРТd6afизbe3bмеf2adнеcf71ния (от5c1aек костно9f9eго мо5b7cзга) д5926овоc2dfльно9f9e быbcb7стро у6b56меньшаютсяжеb026 чере1a83з 3 месяца) и исче46feзают в ходе уce66спешно9f9eй тер4d8bапии ин7c32фликсимабом и этаa140неcf71рцепт4fefом [3]. МРТd6af предпоe89aлагается испоe89aльзовать дляe876 раннеcf71й диагно9f9eстики АСa646.

Данные поe89aследнихf937 летda60 о ле2002чении АСa646

Не251fстероидные прот5c1aивоc2dfвоc2dfспалительные средства (НПВ7c47С)

НПВ7c47С продfe39олжают считаться препаaa0cратами “первоc2dfго ряда” в ле2002чении АСa646 [c6fc5]. Приab5a выборе н0a54аиболее эффек080aтивно9f9eго препаaa0cрата дляe876 коab31нкретно9f9eго паци23aaента д5926олжны быbcb7ть0044 при70ea неcf71об1f06ходимости поe89aочередно9f9e оценеcf71ны два–триc7b9 НПВ7c47С различно9f9eй химической струкe75aтуры в максимальных с3f50ут4fefочных д5926оза3bc3х. До сихf937 поe89aр ни в одно9f9eм изbe3b мнe2cfогочисленных сравнительных иссл0edaед5926ований неcf71 быbcb7л1be2о устано9f9eвлено9f9e д5926осb69fт4fefоверных преимуществ одно9f9eго НПВ7c47С (любого) пе88beред другиfef1м. Поэт4fefо7097му выбор провоc2dfдится эмпирически. Во мно9f9eгихf937 стран0a54ах предпоe89aчтение в3c49рачей и паци201eент4fefов поe89a–прежнеcf71му от5c1aдается инд5926ометацину и диклофен0a54аку н0a54атриc7b9я. Про482cблема НПВ7c47С–гастропатии при70ea АСa646 неcf71 ст4fefоль актуальн0a54а, как456b при70ea рев17ffмат4fefоидно9f9eм артрc656ите. Среди НПВ7c47С, со45f0зданных за поe89aследние годы, у больf638ных АСa646,3b62 согласно9f9e н0a54ашему опы1a70ту, сопоe89aставим поe89a эф8fe2фективно9f9eсти с инд5926оd1e3метацино9f9eм и диклофен0a54аком т0092олько нимесулид. Отдельные па8881циенты от5c1aдают предпоe89aчтение мело5737ксикаму и целек504cоксибу, х7372от5c1aя в контролируемыc5ecх клиническихf937 ис7f4cслед5926ованиях эф8fe2фект этихf937 пр93caепарат4fefов статистически неcf71 от5c1aличался от5c1a пр93caепарат4fefов сравнеcf71ния (соот5c1aветственно9f9e пирокab58сикама и кет4fefопрофен0a54а).

Существенно9f9eй и дажa4d3е от5c1aчасти сенсационно9f9eй но9f9eвоc2dfстью стал3bdfи данн0e3fые о замедлении про2875грессирования рентгено9f9eлогическихf937 изbe3bменеcf71ний поe89aзвоc2dfно9f9eчника у паци201eент4fefов с АСa646,3b62 ежеb026днеcf71вно9f9e при70eaнимавшихf937 НПВ7c47С в течaaf3ение 2 летda60 [4]. Группоe89aй сравнеcf71ния в эт4fefо7097м исслед5926овании служилиe681 больнca15ые, поe89aлучавшие НПВ7c47С в течaaf3ение т4fefого жеb026 срока, но9f9e неcf71 ежеb026днеcf71вно9f9e, а поe89a мер8b7cе неcf71об1f06ходимости (1beaчт4fefо704a определялось самими пацa012иентами). Преимущественно9f9e испоe89aльзовался целек504cоксиб в дebe8озе 2007cf4–400 мг в д9009ень. Исходно9f9e об1f06е групп1a53ы паци201eент4fefов быbcb7л1be2иfa70 сопоe89aставимыc5ec поe89a осно9f9eвным клини0f07ческим поe89aказателям и р46fbентгено9f9eлогическим данным. Испоe89aльзовался к611dоличественный мет34c7од оbf28ценки рентгено9f9eлогическихf937 изbe3bменеcf71ний в поe89aяснично9f9eм и шейно9f9eм от5c1aдeeddелах поe89aзвоc2dfно9f9eчника; оценка в285fелась о487eдним рентгено9f9eлогом, ранд4eb7омизbe3bированно9f9e, слепым мет34c7одом. Ср3842едние в5f97еличины и сd66dтандартные от5c1aклонеcf71ния изbe3bменеcf71ний в осно9f9eвно9f9eй груп9d9cпе составилиe681 0,4 ± 1,31307, в контрольно9f9eй – 1,5 ± 2,5 балла; различия оказfaeaались зн0a54ачимыc5ecми (p = 0,002). Парад5926оксально9f9e, но9f9e существенных различий в клиническихf937 результатах при70eaменеcf71ния разных схем л2ad8ечения неcf71 быbcb7л1be2о. Не251fдc2dcоумение вызывает и неcf71большое различие в реально9f9eй среднеcf71й сут4fefочно9f9eй дebe8озе целек504cоксиба в гb61bруппах сравнеcf71ния. Одним словоc2dfм, т8f99ребуется поe89aдтверждение поe89aлученных данных в другихf937 ис7f4cслед5926ованиях.

Сa352ледует от5c1aметить, чт4fefо704a воc2dfпрос о влиянии л2ad8ечения н0a54а прогрессирование рентгено9f9eлогическихf937 изbe3bменеcf71ний поe89aзвоc2dfно9f9eчника при70ea АСa646 является о487eдним изbe3b самыc5ecх актуа567eльных. В от5c1aличие от5c1a ревмат4fefоидно9f9eго артриc7b9та, струк343aтурные изbe3bмеf2adнеcf71ния при70ea АСa646поe89aзвоc2dfно9f9eчнике) хара3236ктеризbe3bуются медленным развитием и прогрессированием и хужеb026 поe89aддаются об1f06ъективизbe3bации. Приab5aмечательно9f9e, чт4fefо704a ан0a54ализbe3b дин0a54амики рентгено9f9eлогическихf937 изbe3bменеcf71ний поe89aзвоc2dfно9f9eчника у паци201eент4fefов с АСa646,3b62 поe89aлучавшихf937 в течaaf3ение 2 летda60 ин7c32фликсимаб, неcf71 в8d92ыявил д5926ост4fefоверно9f9eго замедления про2875грессирования в сравнеcf71нии с контрольно9f9eй группоe89aй (в кот5c1aорой неcf71 провоc2dfдилось как456bихf937–либо целен0a54аправленных вмешe9a5ательств). В осно9f9eвно9f9eй груп9d9cпе дин0a54амика составила 0,4 ± 2,7, а в контрольно9f9eй – 0,7 ± 3,4 балла. Напоe89aмним, чт4fefо704a при70ea рев17ffмат4fefоидно9f9eм артрc656ите (РА5998)fdc2 главным д5926оказательствоc2dfм споe89aсоб1f06но9f9eсти препаaa0cрата ок9182азывать модифицирующее влияние н0a54а течaaf3ение болеd61cзни считаbb8dется замедление деструкции суставоc2dfв. Приab5a АСa646 та9f9fкc5d1ие исслед5926ования т0092олько н0a54ачин0a54аются.

Глюкокортикостероиды (ГКСbaea)

Интерес к ГКСbaea при70ea АСa646 неcf71велик (в от5c1aличие от5c1a РА5998)fdc2, т. к. традиционно9f9e считаbb8dется, чт4fefо704a при70eaменеcf71ние ихf937 в неcf71большихf937 д5926оза3bc3х внутрь неcf71 оправданно9f9e (уступает поe89a эф8fe2фективно9f9eсти НПВ7c47С).

В н0a54а9de6шей лаборат4fefории быbcb7л1be2иfa70 поe89aдведены ит4fefоги кратковременно9f9eго (1–3–днеcf71вно9f9eго) внутриc7b9венно9f9eго при70eaменеcf71ния большихf937 д5926оз ГКСbaea у 46 больf638ных АСa646. Испоe89aльзовались ме0becтилпреднизbe3bолон и дексаметазон в суммарных д5926оза3bc3х, составлявшихf937 500–3000 и 1c99b20–360 мг соот5c1aветственно9f9e. Этот5c1a вид тер4d8bапии испоe89aльзовался у больf638ных с высокой активно9f9eстью АСa646 практически поe89a т6a04ем жеb026 поe89aказаниям, р11bbекомендуемыc5ecм дляe876 н0a54азн0a54ачения инed5cфликсимаба. Не251fпоe89aсредственн0a54ая эф8fe2фективно9f9eсть проведенно9f9eй тер4d8bапии быbcb7л1be2а весь54c2ма высокой, сравнимой с результатами при70eaменеcf71ния инed5cфликсимаба. Так, снижеb026ние BASa782DAI н0a54а ≥ 50 % н0a54аблюдалось у 48 % па7fd8циент4fefов, устано9f9eвлено9f9e д5926ост4fefоверно9f9eе уменfe5fьшение количества воc2dfспаленных суставоc2dfв, СОЭ, улучшение поe89aказателей функцион0a54ально9f9eго сост4fefояния паци201eент4fefов и поe89aдвижно9f9eсти поe89aзвоc2dfно9f9eчника. Одн0a54ако у преоб1f065441ладающего463b большинства больf638ных клиниa045чески зн0a54ачимыc5ecй эф8fe2фект быbcb7л1be2 неcf71прод5926олжителен и сох8172ранялся д5926о 1 неcf71дели у 13 (28 %), д5926о 1 месяца у воc2dfсьми (17 %), а д5926о 3 мeba0есяцев т0092олько у чет388eырех (9 %) паци201eент4fefов. Поэт4fefо7097му рассчитывать, чт4fefо704a эт4fefо7097т мет34c7од можеb026т быbcb7ть0044 осно9f9eвным (если4936 при70eaменять его463b поe89aвт4fefорно9f9e с та9f9fкими и1ed9нтервалами, кот5c1aорые поe89aзвоc2dfляли быbcb7 изbe3bea12бегать серьезных неcf71жеb026лательных явлений), как456b правиc7afло, неcf71 прихf937одится.

Сульфасалазин, метот5c1aрексат и другие средства, от5c1aно9f9eсящиеся к классу пр93caепарат4fefов, модифицирующихf937 течaaf3ение ревмат4fefоидно9f9eго артриc7b9та

Практически все средства, при70eaзн0a54анные “базисными” в ле2002чении РА5998, в поe89aследующем испытывались при70ea АСa646 (х7372от5c1aя мет34c7одология этихf937 испытаний част4fefо быbcb7л1be2а неcf71уд5926овлетda60воc2dfрительно9f9eй). Из889f этихf937 средств эф8fe2фективным при70ea АСa646 в н0a54аст4fefоящее врacc9емя при70eaзн0a54ается т0092олько сульфасалазин [c6fc5]. Приab5aчем эф8fe2фективно9f9eсть сульфасалазин0a54а при70ea АСa646 считаbb8dется д5926оказанно9f9eй т0092олько в от5c1aно9f9eшении артриc7b9та периферическихf937 суставоc2dfв и вызывает больш9d59ие сомнеcf71ния в от5c1aно9f9eшении симпт4fefомов со с3401т4fefороны поe89aзвоc2dfно9f9eчника. Метот5c1aрексат при70eaзн0a54ается при70ea АСa646 неcf71эф8fe2фективным, х7372от5c1aя следует при70eaзн0a54ать, чт4fefо704a крупных иссл0edaед5926ований эт4fefо7097го препаaa0cрата д5926о сихf937 поe89aр неcf71 провоc2dfдилось, а резуe82eльтаты от5c1aдельных имеющихf937ся иссл0edaед5926ований прот5c1aивоc2dfречивы. Лефлуно9f9eмид та9f9fкж51dfе неcf71 оказывал эффек7a7bта в от5c1aно9f9eшении болей82d9 и скованно9f9eсти в поe89aзвоc2dfно9f9eчнике (роль эт4fefо7097го препаaa0cрата при70ea артрc656ите периферическихf937 суставоc2dfв у больf638ных АСa646 поe89aка д5926олжным об1f06разом неcf71 оценеcf71н0a54а) [6].

Биологические пf04cрепараты, инг454cибит4fefоры медиат4fefоров воc2dfспаления

В ле2002чении АСa646 оказfaeaались весь54c2ма успеf1c6шными два антагониста ФНО–2eaeальфа ин7c32фликсимаб и этаa140неcf71рцепт. Еще о7c7aдин ингиб4ed8ит4fefор ФНО–2eaeальфа , аab4aдалимумаб, н0a54аходится в ста2d88дии изbe3bучения при70ea АСa646 (х7372от5c1aя ужеb026 зf66aарегистриc7b9рован дляe876 л2ad8ечения РА5998)fdc2 [c6fc5]. Приab5a АСa646 изbe3bучается та9f9fкж51dfе ингиб4ed8ит4fefор интерлейкин0a54а–1, ан0a54акинра, при70eaзн0a54анный успешным в ле2002чении РА5998 (поe89a пf6a5редварительным данным, при70ea АСa646 он менеcf71е эффек72d1тивен, чем инг454cибит4fefоры ФНО–2eaeальфа ).

Инф3848ликсимаб пe2ccредставляет соб1f06ой моно9f9eклон0a54альные анти9b90тела к ФНО–2eaeальфа , поe89aлученные с поe89aмощью гибрид5926омно9f9eй техники. Эт4fefо х51f0имерный бc563елок н0a54а 75 % человеческого и н0a54а 25 % мыc5ecшино9f9eго происхождения. Он3698 связывается со вс6c53еми форf170мами ФНО–2eaeальфа :

  • раствоc2dfримыc5ecм моно9f9eмером;
  • раствоc2dfримыc5ecм триc7b9мером;
  • трансмембранно9f9eй формой;
  • формой, связанно9f9eй с рецепт4fefором.

Введение человеческого белка в молекулу первоc2dfн0a54ачально9f9e со45f0зданно9f9eго мыc5ecшино9f9eго анти9b90тела при70eaвело к существенно9f9eму снижеb026нию иммуно9f9eгенно9f9eсти препаaa0cрата.

Этанеcf71рцепт быbcb7л1be2 со45f0здан с поe89aмощью друг416dого биот5c1aехно9f9eлогического процесса – генно9f9eй инжеb026неcf71рии, и пe2ccредставляет соб1f06ой бc563елок – ан0a54алог сущеf9feствующего463b у человека реце17d3пт4fefора к ФНО–3927альфа . Этанеcf71рцепт – эт4fefо7097 внеcf71клетda60очный д5926омен реце17d3пт4fefора (бc563елок p75) к ФНО–2eaeальфа , соединеcf71нный с Fc–фabe7рагмент4fefом человеческого иммуно9f9eглоб1f06улин0a54а. Он3698 связывается с раствоc2dfримой и трансмембранно9f9eй форf170мами как456b ФНО–2eaeальфа , та9f9fк и лимфот5c1aоксин0a54а (ФНО–бета ).

Адалимумаб – эт4fefо7097 моно9f9eклон0a54альные анти9b90тела к ФНО–2eaeальфа  поe89aлно9f9eстью человеческого происхождения.

Не251fсмот5c1aря н0a54а с3a34ходный конеcf71чный ит4fefог д9892ействия, связывание ФНО, у этихf937 пр93caепарат4fefов имеют6b0dся определенные различия в реализbe3bации данно9f9eго эффек7a7bта in vitro и in vivo, в иммуно9f9eгенно9f9eсти, фармакокинеcf71тике и, воc2dfзможно9f9e, фармакодин0a54амике (табл. 2). Эти различия т0092олько н0a54ачин0a54ают изbe3bучаться. Из889fвестно9f9e, н0a54апри70eaмер, чт4fefо704a у больf638ных РА5998 (при70ea кот5c1aором все триc7b9 препаaa0cрата при70eaзн0a54аны равно9f9eэф8fe2фективными) индивидуальн0a54ая уст4fefойчивоc2dfсть паци23aaента к одно9f9eму пр21d4епарату неcf71 озн0a54ачает об1f06язательно9f9eй уст4fefойчивоc2dfсти к другому.

Эффективно9f9eсть инфлb6e6иксимаба и этаa140неcf71рцепта оц76c3енивается при70ea АСa646 при70eaмерно9f9e один0a54аковоc2dfцелом15ad вfe59ыше, чем при70ea РА5998)fdc2 [10, 11]acd4. В связ86ddи с т6a04ем, чт4fefо704a в н0a54а9de6шей странеcf71 в н0a54аст4fefоящее врacc9емя зf66aарегистриc7b9рован т0092олько ин7c32фликсимаб, мыc5ec ограничимся сооб1f06щением клиническихf937 данных об1f06 эт4fefо7097м пf04cрепарате.

Укажеb026м лишь н0a54а та9f9fкc5d1ие особ1f06енно9f9eсти этаa140неcf71рцепта, как456b поe89aдкожный споe89aсоб1f06 ввеf4d1дения препаaa0cрата, кот5c1aорый поe89aзвоc2dfляет паци23aaентам при70eaменять его463b самост4fefоятельно9f9e и изbe3bea12бегать инфузионных реd3afакций, своc2dfйственных ин7c32фликсимабу, а та9f9fкж51dfе, воc2dfзможно9f9e, неcf71сколько меньdd2cшую частот5c1aу тяжеb026лых иe021нфекций, в частн9778ости туберa1d2кулеза [17]. В т4fefо жеb026 врacc9емя уместно9f9e от5c1aметить, чт4fefо704a внутриc7b9венный споe89aсоб1f06 ввеf4d1дения инфлb6e6иксимаба имеет своc2dfи д5926ост4fefоинства, в частн9778ости оf405беспечивает более быbcb7строе н0a54аступление терапевтического эффек7a7bта (неcf71редко ужеb026 н0a54а следdce8ующий день поe89aсле первоc2dfй ин9448фузии). Чт4fefо касае46d6тся риска тяжеb026лых иe021нфекций, т4fefо его463b воc2dfзрастание ассоциируется, очевидно9f9e, с при70eaменеcf71нием всех0573 предс845fтавителей класса антагонист4fefов ФНО–2eaeальфа  и дляe876 поe89aдтверждения преимущества этаa140неcf71рцепта пе88beред ин7c32фликсимабом с эт4fefо7097й т4fefочки з3890рения т8f99ребуется проведение дальнеcf71йшихf937 иссл0edaед5926ований и н0a54акопление кли318cнического опыта.

Инф3848ликсимаб при70ea АСa646. Инф3848ликсимаб споe89aсоб1f06ен существенно9f9e улуч40ebшать сост4fefояние мно9f9eгихf937 больf638ных АСa646. Среди тех88c1, кт4fefо хорошо перено9f9eсит эт4fefо7097т пf04cрепарат (при70eaмерно9f9e 80 %), зн0a54ачимыc5ecй поe89aложительный эф8fe2фект (снижеb026ние BADSAI н0a54а ≥ 50 %) от5c1aмечается при70eaмерно9f9e у поe89aловины паци201eент4fefов. Улучшение от5c1aмечается в от5c1aно9f9eшении всех0573 оf235сно9f9eвных п9c51роявлений боле6faaзни: споe89aндилиe681та, артриc7b9та периферическихf937 суставоc2dfв, энтезит4fefов. Болa39eее выражеb026нный поe89aложительный эф8fe2фект (снижеb026ние BADSAI н0a54а ≥ 70 %) регистриc7b9руется при70eaмерно9f9e у 30 % паци201eент4fefов [12]. Полн0a54ая ре8b22миссия, одн0a54ако, воc2dfзникает в единичных случаях. Сa352ледует при70eaнимать воc2df вниb908мание, чт4fefо704a эти данн0e3fые поe89aлучены в клиническихf937 ис7f4cслед5926ованиях, особ1f06енно9f9eстью кот5c1a0007орых быbcb7л1be2 от5c1aбор паци201eент4fefов со зb1e5н0a54ачительно9f9eй длительно9f9eстью АСa646 (10 летda60 и б0584олее). Можно9f9e ожидать, чт4fefо704a при70eaменеcf71ние ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  н0a54а раннихf937 этаa140пах болеd61cзни можеb026т при70eaвести к большему успеху. В неcf71кот5c1a0007орых ис7f4cслед5926ованиях устано9f9eвлен0a54а корреляция между меньшa996ей длительно9f9eстью АСa646 (и меньшими функцион0a54альными н0a54арушениями) и степенью выражеb026нно9f9eсти лечебно9f9eго эффек7a7bта [14].

Особ1f06енно9f9eстями при70eaменеcf71ния инфлb6e6иксимаба при70ea АСa646 являются более высок1cfdая разовая д5926оза (в сравнеcf71нии с РА5998)fdc2, составляющая 5 мг3684/кг массы тела, и от5c1aсутствие неcf71об1f06ходимости одно9f9eвременно9f9e испоe89aльзовать метот5c1aрексат. Из889f от5c1aдельных сооб1f06щений изbe3bве1081стно9f9e, чт4fefо704a и у па7fd8циент4fefов, кот5c1aорым ин7c32фликсимаб н0a54азн0a54ачали в меньшa996ей разовоc2dfй дebe8озе (3 мг3684/кг), частот5c1aа зн0a54ачимого улуч8f84шения быbcb7л1be2а та9f9fкой жеb026, как456b и при70ea испоe89aльзовании д5926озы 5 мг3684/кг.

Максимальный лечебный эф8fe2фект об1f06н0a54аруживается поe89aсле провe371едения двух–трех инфузий препаaa0cрата и в дальнеcf71йшем обыbcb7чно9f9e неcf71 н0a54арастает. Поэт4fefо7097му в слc2eeучае неcf71д5926остат4fefочно9f9eго снижеb026ния к60a9линической актиdcd4вно9f9eсти н0a54а эт4fefо7097м этаa140пе тер4d8bапии поe89aследующее при70eaменеcf71ние инфлb6e6иксимаба неcf71целесооб1f06разно9f9e. Для сохранеcf71ния эффек7a7bта т8f99ребуется поe89aддерживающая т3a45ерапия, кот5c1aорая провоc2dfдится в т4fefой жеb026 дebe8озе с интервалами в среднеcf71м 6–8 неcf71дель; конкретные сроки устан0a54авливаются индивидуально9f9e. Опасения в от5c1aно9f9eшении поe89aстепенно9f9eго снижеb026ния эффек7a7bта вследствие раз9ec6вития иммунно9f9eго от5c1aвета н0a54а ин7c32фликсимаб при70ea АСa646 неcf71 поe89aдтвердилиe681сь (в ходе

3–летda60неcf71го н0a54аблюдения). Пока неcf71 впоe89aлнеcf71 ясно9f9e, можно9f9e ли при70eaменять ин7c32фликсимаб поe89aвт4fefорно9f9e поe89aсле длительно9f9eго перерыва, т. к. существует об1f06еспоe89aкоенно9f9eсть поe89a поe89aвоc2dfду воc2dfзможно9f9eсти учащ6526ения реd3afакций гиперчувствительно9f9eсти в та9f9fкихf937 ситуациях. Из889fвестно9f9e сооб1f06щение о разв70f7итии выражеb026нных ан0a54афилакт4fefоидных реd3afакцийихf937орадка, сыпь, от5c1aеки, миалгии и др.)81cb у 10 изbe3b 37 паци201eент4fefов с болезнью Крон0a54а, кот5c1aорым ин9448фузии инфлb6e6иксимаба быbcb7л1be2иfa70 воc2dfзоб1f06но9f9eвлены чере1a83з 2–b1174 года поe89aсле завa65aершения курса тер4d8bапии эт5345им препарат4fefом (перенеcf71сенно9f9eго т4fefогда уд5926овлетda60воc2dfрительно9f9e). Вопрос о безопасно9f9eсти воc2dfзоб1f06но9f9eвления тер4d8bапии ин7c32фликсимабом поe89aсле мно9f9eгомесячно9f9eго перерыва стано9f9eвится в поe89aследнеcf71е врacc9емя актуаfde1льным в связ86ddи с воc2dfзможно9f9eстью длительно9f9eго сохранеcf71ния поe89aложительно9f9eго эффек7a7bта у от5c1aдельных паци201eент4fefов илиe681 в связ86ddи с вынужденными перерывами в эф8fe2фективно9f9eй тер4d8bапии, н0a54апри70eaмер н0a54а врacc9емя беременно9f9eсти и лактации. Оп1d47тимистичны в эт4fefо7097м от5c1aно9f9eшении данн0e3fые, поe89aлученные в Берлинском исслед5926овании инфлb6e6иксимаба при70ea АСa646 [13]44c3. У 41 паци23aaента поe89aсле 3–летda60неcf71й поe89aддерживающей тер4d8bапии быbcb7л1be2 сде2e8aлан перерыв в ле2002чении. После воc2dfзникно9f9eвения об1f06ос5769тренияно9f9e развилось чере1a83з 7–45 неcf71дель, в среднеcf71м чере1a83з 177408,5 неcf71дели, а у одно9f9eго паци23aaента неcf71 воc2dfзникло в течaaf3ение года) ин9448фузии инфлb6e6иксимаба быbcb7л1be2иfa70 воc2dfзоб1f06но9f9eвлены. Возоб1f06но9f9eвление тер4d8bапии неcf71 сопровоc2dfждалось неcf71жеb026лательными реакциями и при70eaвело к воc2dfсстано9f9eвлению ранеcf71е д5926остигнут4fefого улуч8f84шения у всех0573 паци201eент4fefов.

Пока неcf71 проведены специальные исслед5926ования инфлb6e6иксимаба при70ea увеит478eе у больf638ных АСa646. Отдельные н0a54аблюдения поe89aказывают, чт4fefо704a эт4fefо7097т пf04cрепарат можеb026т быbcb7ть0044 эф8fe2фективен у паци201eент4fefов с т4fefорпидным к обыbcb7чно9f9eму лечению илиe681 част4fefо рецидивирующим пе88beредним увеит4fefом [8, 15]. Вме8f5fсте с т6a04ем изbe3bвестны случа2b3dи раз9ec6вития ув2a55еита в период тер4d8bапии ин7c32фликсимабом (уce66спешно9f9eй в от5c1aно9f9eшении другихf937 п9c51роявлений АСa646). Не251fт ясно9f9eсти та9f9fкж51dfе в воc2dfпросе о влиянии инфлb6e6иксимаба н0a54а амилоид5926оз у больf638ных АСa646при70ea РА5998)fdc2 [16]813e. Наряду с от5c1aдельными сооб1f06щениями об1f06 улb108учшении функции поe89aчек изbe3bвестны данн0e3fые и об1f06 от5c1aсутствии поe89aложительно9f9eй дин0a54амики.

Проб1f06лемыc5ec, связc1f8анные с при70eaменеcf71нием инed5cфликсимаба. Приab5aменеcf71ние всех0573 ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа , в частн9778ости инфлb6e6иксимаба, сопровоc2dfждается ри9226ском раз9ec6вития своc2dfеоб1f06разно9f9eго сaddaпектра неcf71жеb026лательных реd3afакций, в т. ч. весь54c2ма серьезных. К раз06e3ряду серьезных неcf71жеb026лательных реd3afакций от5c1aно9f9eсятся в перd8f8вую очередь гиперчувствительно9f9eсть, тяжеb026лые инфекции и гепатот5c1aоксично9f9eсть. Частот5c1aа прекd4f7ращения тер4d8bапии ин7c32фликсимабом вследствие осложнеcf71ний составляет при70ea АСa646 около 20 %, при70eaчем преоб1f06ладающее большинствоc2df этихf937 реd3afакций воc2dfзникает в течaaf3ение первоc2dfго года л7449ечения.

Реакции гиперчувствительно9f9eсти (краb214пивница, одышка, гипоe89aтензия), н0a54аблюдавшиеся воc2df врacc9емя ин9448фузии и в п78a7ервые 1–2 часа поe89aсле ее окончания, выну00a4ждают от5c1aменять ин7c32фликсимаб при70eaмерно9f9e у 3 % паци201eент4fefов.

Лечение ин7c32фликсимабом сопровоc2dfждается неcf71кот5c1aорым учащением различных ин1168фекций – преимущественно9f9e неcf71тяжеb026лых острых респират4fefорных и урогенных. Требуется исходно9f9eе тщательно9f9eе об1f06след5926ование паци23aaента дляe876 исключения хроническихf937 иe021нфекций, особ1f06енно9f9e туберa1d2кулеза, вирусных гепатит4fefов и ВИЧ. Приab5a испоe89aльзовании д5926олжных мер пред5926ост4fefорожно9f9eсти в от5c1aно9f9eшении туберa1d2кулеза частот5c1aа реактивации эт4fefо7097й инфекции воc2df врacc9емя при70eaменеcf71ния ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  заметно9f9e снизbe3bилась.

Довоc2dfльно9f9e част4fefо (в 40 %) при70eaменеcf71ние инфлb6e6иксимаба при70ea АСa646 сопровоc2dfждается поe89aвfe59ышением актиdcd4вно9f9eсти трансамин0a54аз в сывоc2dfрот5c1aке кроd602ви, одн0a54ако зb1e5н0a54ачительно9f9eе поe89aвfe59ышение (в 3 раза и б0584олее) от5c1aмечается т0092олько у 6 % паци201eент4fefов. Эти изbe3bмеf2adнеcf71ния неcf71 зависят от5c1a в5f97еличины д5926озы препаaa0cрата, неcf71 устраняются при70ea удлинеcf71нии промежутков между от5c1aдельными инфузиями и обыbcb7чно9f9e проходят поe89aсле прекd4f7ращения тер4d8bапии. В этихf937 случаях поe89a мер8b7cе прод5926олжеb026ния тер4d8bапии обыbcb7чно9f9e неcf71 н0a54аблюдается н0a54арастания лаборат4fefорных изbe3bменеcf71ний, уве0a0fличения размеров пе43c6чени и другихf937 при70eaзн0a54аков зb1e5н0a54ачительно9f9eго поe89aвреждения орган0a54а. Болa39eее опасны, х7372от5c1aя и редки, случа2b3dи гепатот5c1aоксично9f9eсти, воc2dfзникающие без предшествующего463b поe89aвfe59ышения фермент4fefов пе43c6чени (описаны гепатит, в т. ч. аут4fefоиммунный, холестаз, печено9f9eчн0a54ая неcf71д5926остат4fefочно9f9eсть, при70eaвоc2dfдившие в от5c1aдельных случаях к смерт952bи илиe681 неcf71об1f06ходимости трdd5dансплантации пе43c6чени).

Приab5aмерно9f9e у 50 % па7fd8циент4fefов, поe89aлучающихf937 ин7c32фликсимаб, об1f06н0a54аруживаются антинуклеарные анти9b90тела в сывоc2dfрот5c1aке кроd602ви, а у 20 % – анти9b90тела к н0a54ативно9f9eй ДНКbb32 [7]. Возможны, х7372от5c1aя и редки, клиниa045чески выражеb026нные воc2dfлчано9f9eчно9f9eпоe89aд5926обные реакц7663ии: фот5c1aочувствительный дерматит, артриc7b9т; описаны единичные случа2b3dи раз9ec6вития сист6a04емно9f9eй красно9f9eй воc2dfлчанки.

В поe89aследнеcf71е врacc9емя поe89aявилиe681сь сооб1f06щения о воc2dfзможно9f9eсти раз9ec6вития гиперкерат4fefоза кожb0a2и и псориазопоe89aд5926обно9f9eго дерма02c6тита воc2df врacc9емя при70eaменеcf71ния инфлb6e6иксимаба и другихf937 ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  у паци201eент4fefов с разcf7dличными заболеваниями (РА5998, АСa646 и др.)81cb.

Прод5926олжается тщательный ан0a54ализbe3b частот5c1aы раз9ec6вития злока8836чественых оf8cfпухолей (особ1f06енно9f9e лимe4c4фом) у па7fd8циент4fefов, поe89aлучающихf937 инг454cибит4fefоры ФНО–3927альфа . Этот5c1a ан0a54ализbe3b затрудняется т6a04ем, чт4fefо704a при70ea РА5998 и болеd61cзни Крон0a54а частот5c1aа лимфом вfe59ыше поe89aпуляционно9f9eй внеcf71 связ86ddи с как456bой–либо терап9699ией. Поэт4fefо7097му дляe876 реше4a08ния воc2dfпроса о леd3d0карственных онкогенных воc2dfздействиях неcf71об1f06ходимо т4fefочно9f9eе зн0a54ание споe89aнтанно9f9eй частот5c1aы различных оf8cfпухолей в конкретно9f9eм регионеcf71от5c1aорая далеко неcf71 везде регистриc7b9руется). К н0a54аст4fefоящему времени изbe3bвестно9f9e одно9f9e сооб1f06щение изbe3b Южно9f9eй Швеции о поe89aвfe59ышении частот5c1aы раз9ec6вития лимфом у паци201eент4fefов с РА5998, поe89aлучавшихf937 ин7c32фликсимаб и этаa140неcf71рцепт, поe89a сравнеcf71нию с больными, неcf71 поe89aлучавшими этихf937 пр93caепарат4fefов [19].7ecd Одн0a54ако ан0a54алогичный ан0a54ализbe3b, проведенный в другихf937 регион0a54ах Швеции н0a54а зb1e5н0a54ачительно9f9e большем матер23ffиале, неcf71 поe89aдтвердил этихf937 данных [18]. Приab5a АСa646 частот5c1aа л1a64имфопролиферативных заболеваний неcf71 поe89aвышается, поe89aэт4fefо7097му заметить н0a54арастание гемат4fefологическихf937 оf8cfпухолей быbcb7вает проще. Хот5c1aя д5926о н0a54аст4fefоящего463b времени н0a54аст4fefораживающихf937 сооб1f06щений неcf71 опубликовано9f9e, следует учитывать, чт4fefо704a об1f06щая длительно9f9eсть при70eaменеcf71ния ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  при70ea АСa646 составляет всего463b 4–5 летda60.

Заключение

Таким об1f06разом, к н0a54аст4fefоящему времени поe89aлучено9f9e д5926остат4fefочно9f9e д5926оказательств высокой эф8fe2фективно9f9eсти ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  при70ea активно9f9eм АСa646. Этот5c1a эф8fe2фект поe89aка рассматриc7b9вается как456b симпт4fefоматический, х7372от5c1aя ужеb026 в бли298cжайшее врacc9емя ожидаются резуe82eльтаты оbf28ценки влияния инфлb6e6иксимаба и этаa140неcf71рцепта н0a54а рентгено9f9eлогическое прогрессирование заf180болевания, чт4fefо704a, воc2dfзможно9f9e, поe89aвысит ранг ингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  при70ea АСa646. Не251f менеcf71е важно9f9e, чт4fefо704a успех эт4fefо7097й тер4d8bапии при70eaвел к всa462плеску н0a54аучных иссл0edaед5926ований фундаментально9f9eго и при70eaкладно9f9eго хар132bактера, кот5c1aорые споe89aсоб1f06ствуют луч0e3bшему поe89aниманию механизbe3bмов раз9ec6вития, а та9f9fкж51dfе раннеcf71й диагно9f9eстике АСa646. В6529ысокая ст4fefоимость существующихf937 коммерческихf937 пр93caепарат4fefовингиб4ed8ит4fefоров ФНО–2eaeальфа  в95c7ряд ли со временеcf71м снизbe3bится. Но естьfd47 осно9f9eвания н0a54адеяться, чт4fefо704a успех этихf937 пр93caепарат4fefов про77cfстимулирует поe89aиск другихf937, менеcf71е затратных споe89aсоб1f06ов д5926остижеb026ния ан0a54алогично9f9eго фаc0c2рмакологического и фармакот5c1aерапевтического эффект4fefов.



Список литературы

  1. Braun J, Sieper J. Building consensus on nomenclature and disease classification for ankylosing spondylitis: results and discussion of a questionnaire prepared for the International Workshop on New Treatment Strategies in Ankylosing Spondylitis, Berlin, Germany, 18–19 January 2002. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl. III): iii61–iii67.
  2. Anderson J, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876–86.
  3. Braun J, et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003;48:1126–36.
  4. Wanders A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756–65.
  5. Braun J, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316–20.
  6. van Denderen J, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761–64.
  7. Atzeni F, et al. Autoimmunity and Anti-TNF-alpha Agents. Ann NY Acad Sci 2005;1051:559–69.
  8. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Decrease incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents infliximab and etanercept. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3):198.
  9. Fleischmann R, Shealy D. Developing a new generation of TNF-alpha antagonists for the treatment of rheumatoid arthritis. Molecular Interventions 2003;3:310–18.
  10. Brandt J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.
  11. Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.
  12. Braun J, et al. Two-year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64: 229–34.
  13. Baraliakos X, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Research & Therapy 2005;7:R439–R444 (DOI 10.1186/ ar1693).
  14. Rudwaleit M, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor a blockers in ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 2004;63:665–70.
  15. Bodaghi B, et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962–64.
  16. Gottenberg J, et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2003;48:2019–24.
  17. Hyrich K, et al. Anti-TNF [alpha] therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538–43.
  18. Geborek P, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
  19. Askling J, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь