Анкилозирующий спондилит: новости в области клинической фармакологии

01.01.2006
Просмотров: 558

Приведены данные последних лет о фармакотерапии анкилозирующего спондилита (АС). Рассматриваются рекомендуемые методы обследования и оценки результатов терапевтических вмешательств. Обсуждается значение нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов, а также средств, относящихся к классу модифицирующих течение ревматоидного артрита (сульфасалазин и др.). Подробно сообщается о результатах применения ингибиторов фактора некроза опухоли, в первую очередь инфликсимаба (Ремикейда) в терапии АС.

За п4e3eоследние 10 лет0533 количество0688 на8884учных иa793сследоff6dваний п4e3eо проб947aлеме ан0053килозирующего85de сп4e3eонди338eлита (АСd201) знa894ачительно13e3 увеличилось. Это75ce во0688 мно13e3гом об947aусловлено13e3 сc532озданием и активно13e3й деятеd179льно13e3стью Междуна8884родно13e3й ассоциации п4e3eо и8afcзучению АСd201 (d4e9ASAS). В на8884сто75ceящем сооб947aщa385ении пa515риво0688дятся осно13e3вные да4d6aнные п4e3eоследних22af лет0533, котc8deорe84dые, с то75ceчки зре4cc0ния авто75ceра, определяют иc20cзмене1f4cния в об947aласти клин9328ической фармакологии АСd201.

Номенклатура и классификация

В на8884шей13e7 стране1f4c в тafbfечение мно13e3гих22af лет0533 дл94d9я об947aозна8884чения АСd201 предп4e3eочитались та5ed2кие992c термины, ка01ccк “болезнь Бехтерева” и338eли “анкилозирующий сп4e3eондилоартри7e9dт”, и лишь с введ75c0ением МКБ–10, где это75ce624c заболевание безальтерна8884тивно13e3 на8884зывef2fается анкилозирующим сп4e3eонди338eлито75ceм, стаda62л на8884блюдаться п4e3eостепенный пер7b95еход к исп4e3eользованию это75ce624cго об947aщепa515рин4167ятого термина8884. В соотc8deветствии с ко684cнсенсусом ASAS (2002) прcae9едложе72dcно13e3 всю группу забee12олеваний, к котc8deорой отc8deffc2но13e3сится А01cdС, об947aозна8884чить терм471cино13e3м “сп4e3eондилоартри7e9dты” (и338eли “сп4e3eондилоартропатии”) и включить в не1f4cе та5ed2к6dd2же72dc псор4e8bиатический артри7e9dт, реактивные артad4bриты, артad4bриты, ассоциированные с во0688спалительными заболеваниями кише6b3bчника, и не1f4cдифференцированные сп4e3eондилоартри7e9dты [1]. К не1f4cд5a65ифференцированным сп4e3eондилоартри7e9dтам прcae9едложе72dcно13e3 отc8deнe963осить за0afaболевания, соотc8deветствующие и8afcзвес997aтным классификационным критериям все3429й групe41bпы сп4e3eондилоартри7e9dто75ceв (Euro2f07pean Spondyloarthropathy Study Grou0264p), но13e3 не1f4c у6aa2кладывающиеся в рамки А01cdС, псориатического артри7e9dта, реактdc6fивных артри7e9dто75ceв, а та5ed2к6dd2же72dc артри7e9dто75ceв, ассоциированных с болезнью Крона8884 и не1f4cспецифическим язвенным колито75ceм.

Унификация мc8b5ето75ceдоff6dв об947aследоff6dвания и о9ddfценки резул8545ьтато75ceв лечf42fения у бол949fьных АСd201

Уто75ceчне1f4cние п4e3eонятия “ак0817тивно13e3сть АСd201

Вопрос об947a акти529bвно13e3сти АСd201 стаda62л особ947aенно13e3 ак313dтуальным в св8591язи с разработc8deкой п4e3eоказаний дл94d9я пa515римене1f4cния ингибc118ито75ceров факто75cebd0bра не1f4cкроза опухоли альфа (ФН23cbО–альфа ) и критериев о9ddfценки их22af эффе4472ктивно13e3сти. После о9e5dбсуждения различных мне1f4cний в качестве осно13e3вно13e3го ин1e74струмента дл94d9я о9ddfценки акти529bвно13e3сти АСd201 бf845ы016bл пa515рин4167ят индекс акти529bвно13e3сти, разра9e21ботc8deанный в городе Бат3e86 (Великоб947aритания), сокращенно13e3 на8884зы0a27ваемыd2cfй BAS2da5DAI (Bath Andc8dkylosing Spondylitis Activity Indexb58d) *.

Эксперты ASAS пa515ришли к выво0688ду, что75ceb8a8 в8cf1еличина8884 BAS2da5DAI, равна8884я и338eли превышающая 4, свиде0f09тельствует о высокой акти529bвно13e3сти болd3eeезни 7474сли эb72dта в8cf1еличина8884 сохраняется во0688 вe7ebремя двух п4e3eоследоff6dвательных ви8afcзито75ceв паци6961ента к врачу с инте645eрвалом ка01ccк минимум 2 месяца) [2]. Мно13e3г4065очисленные исследоff6dвания, в ко6278то75ceрых ана8884ли8afcзировалась сравнительна8884я зна8884чи8a40мость различных п4e3eоказателей, предлагавших22afся дл94d9я о9ddfценки акти529bвно13e3сти А01cdС, в ч2b84астно13e3сти лаборато75ceрных п4e3eоказателей акти529bвно13e3сти во0688спаления (СОЭ, С–р3b07еактивный бело0258к и др.8a8f), п4e3eоказали существенно13e3е прево0688сходство0688 BAS2da5DAI. Подтверждением то75ceмуad95 служат и резулbbeaьтаты фармакотc8deерапевтических22af иa793сследоff6dваний, в перву97faю очередь с пa515римене1f4cнием ингибc118ито75ceров ФНО–ac44альфа . BAS2da5DAI зарекомендоff6dвал се41a9бя ка01ccк на8884иболее с8784пецифичный и чувствительный мето75ce03a6д о9ddfценки эффе4472ктивно13e3сти т1965ерапии АСd201. С не1f4cко6278то75ceрых п4e3eор дина8884мика это75ce624cго индекса исп4e3eользуется в качестве осно13e3вно13e3й и338eли одно13e3й и8afcз оснaf43овных коне1f4cчных то75ceчек в исслbef0едоff6dваниях различных лечd3fbебных в1f55мешательств пa515ри АСd201. Исп4e3eользование BAS2da5DAI рd775екомендуется экспертами ASAS и дл94d9я п4e3eовседне1f4cвно13e3й клин9328ической практики, п4e3eоскольку это75ce624cт п4e3eоказатель информативен, п929aрост и п4e3eодвиже72dcн [5c677]. По на8884шему опыту0157, данный индекс дейстa850вительно13e3 п4e3eолезен и удоff6dбе6021н ка01ccк дл94d9я о9ddfценки исходно13e3й клин9328ической акти529bвно13e3сти АСd201 у кон924bкретных па8233циенто75ceв, та5ed2к и дл94d9я суждения о степени эффе4472ктивно13e3сти л6639ечения. На осно13e3вании резул8545ьтато75ceв плацебо–контролируемыd2cfх иa793сследоff6dваний прcae9едложе72dcно13e3 считать клa080инически зна8884чиe243мой та5ed2кую дина8884мику с7ec1амочувствия паци6961ента, котc8deорая сe532оотc8deветствует сниже72dcнию BAS2da5DAI не1f4c мене1f4cе чем на8884 50 % [5c677].

Другие п4e3eоказатели, пa515рименяющиеся дл94d9я харак79f2теристики состо75ceяния бол949fьных АСd201

В пa515рив16bdеденно13e3й ниже72dc табл. 1 укаfd70заны мето75ce03a6ды о9ddfценки оснaf43овных п2e56роявлений А01cdС, рек2503омендоff6dванные ASAS дл94d9я исп4e3eользования в клинических22af исслbef0едоff6dваниях различных лечd3fbебных в1f55мешательств (преимущественно13e3 краткосрочных). Не900cкотc8deebceорые и8afcз этих22af мc8b5ето75ceдоff6dв п4e3eока не1f4c у4c5aнифицированы (укаfd70заны звездоff6dчкой). Реfce1комендации дл94d9я п4e3eовседне1f4cвно13e3й клин9328ической практики еще не1f4c создаa124ны. Трудно13e3сти связ65d8аны с выбором не1f4cоб947aходимого минимума, пa515риемлемого в амбулато75ceрных условиях.

Магнитно13e3–резона8884нсна8884я то75ceмография (МРbe06Т) дл94d9я ви8afcзуали8afcзации во0688спалительных и8afcзмене1f4cний п4e3eозво0688но13e3чника пa515ри АСd201

С п4e3eомощью М37f0РТ удаеe60eтся ви8afcзуали8afcзировать во0688спалительные иc20cзмене1f4cния в п4e3eозво0688но13e3чнике и крестцово0688п4e3eодвздоff6dшных сочлене1f4cниях пa515ри АСd201. Пока не1f4c проведено13e3 доff6dстато75ceчных иa793сследоff6dваний, котc8deорые бf845ы п4e3eозво0688ли338eли оценить частотc8deу М37f0РТи8afcзмене1f4cний, их22af преимущественную локef48али8afcзацию, связь с кли62c0ническими проявлениями и п4e3eоследствия (в плане1f4c р551aентгено13e3логического прогрcd76ессирования). Одна8884ко и8afcзвc07dестно13e3, что75ceb8a8 во0688спалительные М37f0РТиc20cзмене1f4cния (отc8deек костно13e3го мозгc599а) доff6dво0688льно13e3 бf845ыстро ум7f81еньшаютсяже72dc чере129aз 3 месяца) и исcff1чезают в ходе уe72bспешно13e3й т1965ерапии инфлd81bиксимабом и эb72dтане1f4cрцепто75ceм [3]. М37f0РТ предп4e3eолагается исп4e3eользовать дл94d9я ранне1f4cй диагно13e3стики АСd201.

Данные п4e3eоследних22af лет0533 о лече3878нии АСd201

Не900cстероидные протc8deиво0688во0688спалительные средства (НП1ad5ВС)

НП1ad5ВС продоff6db0c4лжают считаться пре0ee5паратами “перво0688го ряда” в лече3878нии АСd201 [5c677]. Прe6f4и выборе на8884иболее эффекa14bтивно13e3го пре0ee5парата дл94d9я ко3960нкретно13e3го паци6961ента доff6dлжны бf845ыть477d пa515ри не1f4cоб947aходимости п4e3eоочередно13e3 оцене1f4cны два–три7e9d НП1ad5ВС различно13e3й химической струк8e5bтуры в максимальных суто75ceч0166ных доff6dc787зах. До сих22af п4e3eор ни в одно13e3м и8afcз мно13e3г42caочисленных сравнительных иa793сследоff6dваний не1f4c бf845ы016bло устано13e3влено13e3 доff6dсто75ced059верных преимуществ одно13e3го НП1ad5ВС (любого) пf5deеред други424cм. Поэто75ce624cму выбор прово0688дится эмпирически. Во мно13e3гих22af страна8884х предп4e3eочтение врачb3ccей и па82b7циенто75ceв п4e3eо–прежне1f4cму отc8deдается индоff6dметацину и диклофена8884ку на8884три7e9dя. П8495роб947aлема НП1ad5ВС–гастропатии пa515ри АСd201 не1f4c сто75ceль актуальна8884, ка01ccк пa515ри ревмаbafeто75ceидно13e3м арт0fa8рите. Среди НП1ad5ВС, создаa124нных за п4e3eоследние годы, у бол949fьных А01cdС, согласно13e3 на8884шему опыту0157, соп4e3eоставим п4e3eо эффе4472ктивно13e3сти с ин9c5eдоff6dметацино13e3м и диклофена8884ком то75ce88d5лько нимесулид. Отдельные пc4a3ациенты отc8deдают предп4e3eочтение ме741eлоксикаму и це948fлекоксибу, х4f5aотc8deя в контролируемыd2cfх клинических22af исслbef0едоff6dваниях эффе4472кт этих22af пре2b5aпарато75ceв статистически не1f4c отc8deличался отc8de пре2b5aпарато75ceв сравне1f4cния (соотc8deветственно13e3 пироedc2ксикама и кето75ceпрофена8884).

Существенно13e3й и д7b37аже72dc отc8deчасти сенсационно13e3й но13e3во0688стью стаda62ли да4d6aнные о замедлении прогрcd76ессирования рентгено13e3логических22af и8afcзмене1f4cний п4e3eозво0688но13e3чника у па82b7циенто75ceв с А01cdС, еже72dcдне1f4cвно13e3 пa515ринимавших22af НП1ad5ВС в тafbfечение 2 лет0533 [4]. Групп4e3eой сравне1f4cния в это75ce624cм исследоff6dвании служи338eли бо3ec6льные, п4e3eолучавшие НП1ad5ВС в тafbfечение то75ceго же72dc срока, но13e3 не1f4c еже72dcдне1f4cвно13e3, а п4e3eо ме0401ре не1f4cоб947aходимости (что75ceb8a8a062 определялось самими пациc98dентами). Преимущественно13e3 исп4e3eользовался це948fлекоксиб в доff6dзе4688 2010dc0–400 мг в деньbec4. Исходно13e3 об947aе групe41bпы па82b7циенто75ceв бf845ы016bлиaadf соп4e3eоставимыd2cf п4e3eо осно13e3вным клce24иническим п4e3eоказателям и ренddb3тгено13e3логическим данным. Исп4e3eользовался колич2f0cественный мето75ce03a6д о9ddfценки рентгено13e3логических22af и8afcзмене1f4cний в п4e3eояснично13e3м и шейно13e3м отc8de089dделах п4e3eозво0688но13e3чника; оценка вdf9eелась одниd505м рентгено13e3логом, ран95e0доff6dми8afcзированно13e3, слепым мето75ce03a6дом. Среb1a1дние ве0435личины и ст8357андартные отc8deклоне1f4cния и8afcзмене1f4cний в осно13e3вно13e3й груb19eппе состави338eли 0,4 ± 1,72ff9, в контрольно13e3й – 1,5 ± 2,5 балла; различия ока2031зались зна8884чимыd2cfми (p = 0,002). Парадоff6dксально13e3, но13e3 существенных различий в клинических22af результатах пa515римене1f4cния разных схем лечf42fения не1f4c бf845ы016bло. Не900cдоff6dу7681мение вызывает и не1f4cбольшое различие в реально13e3й средне1f4cй суто75ceчно13e3й доff6dзе4688 це948fлекоксиба в грfb40уппах сравне1f4cния. Одним слово0688м, треб3075уется п4e3eодтверждение п4e3eолученных данных в других22af исслbef0едоff6dваниях.

С0e42ледует отc8deметить, что75ceb8a8 во0688прос о влиянии лечf42fения на8884 прогрессирование рентгено13e3логических22af и8afcзмене1f4cний п4e3eозво0688но13e3чника пa515ри АСd201 является одниd505м и8afcз самыd2cfх актуаcde9льных. В отc8deличие отc8de ревмато75ceидно13e3го артри7e9dта, стру59eaктурные иc20cзмене1f4cния пa515ри АСd201п4e3eозво0688но13e3чнике) харак06e7тери8afcзуются медленным развитием и прогрессированием и хуже72dc п4e3eоддаются об947aъективи8afcзации. Прe6f4имечательно13e3, что75ceb8a8 ана8884ли8afcз дина8884мики рентгено13e3логических22af и8afcзмене1f4cний п4e3eозво0688но13e3чника у па82b7циенто75ceв с А01cdС, п4e3eолучавших22af в тafbfечение 2 лет0533 инфлd81bиксимаб, не1f4c выяв2b02ил доff6dсто75ceверно13e3го замедления прогрcd76ессирования в сравне1f4cнии с контрольно13e3й групп4e3eой (в котc8deорой не1f4c прово0688дилось ка01ccких22af–либо целена8884правленных в1f55мешательств). В осно13e3вно13e3й груb19eппе дина8884мика составила 0,4 ± 2,7, а в контрольно13e3й – 0,7 ± 3,4 балла. Нап4e3eомним, что75ceb8a8 пa515ри ревмаbafeто75ceидно13e3м арт0fa8рите (РАdd9c)21d8 главным доff6dказательство0688м сп4e3eособ947aно13e3сти пре0ee5парата оказы28adвать модифицирующее влияние на8884 тafbfечение болd3eeезни счита39e1ется замедление деструкции суставо0688в. Прe6f4и АСd201 та5ed2кие992c исследоff6dвания то75ce88d5лько на8884чина8884ются.

Глюкокортикостероиды (Г24a5КС)

Интерес к Г24a5КС пa515ри АСd201 не1f4cвелик (в отc8deличие отc8de РАdd9c)21d8, т. к. традиционно13e3 счита39e1ется, что75ceb8a8 пa515римене1f4cние их22af в не1f4cбольших22af доff6dc787зах внутрь не1f4c оправданно13e3 (уступает п4e3eо эффе4472ктивно13e3сти НП1ad5ВС).

В на8884шей13e7 лаборато75ceрии бf845ы016bлиaadf п4e3eодведены ито75ceги кратковременно13e3го (1–3–дне1f4cвно13e3го) внутри7e9dвенно13e3го пa515римене1f4cния больших22af доff6dз Г24a5КС у 46 бол949fьных АСd201. Исп4e3eользовались м95fbетилпредни8afcзолон и дексаметазон в суммарных доff6dc787зах, составлявших22af 500–3000 и 120–4a07360 мг соотc8deветственно13e3. Этотc8de вид т1965ерапии исп4e3eользовался у бол949fьных с высокой активно13e3стью АСd201 практически п4e3eо тем96e7 же72dc п4e3eоказаниям, рек2fa0омендуемыd2cfм дл94d9я на8884зна8884чения инe94eфликсимаба. Не900cп4e3eосредственна8884я эффе4472ктивно13e3сть проведенно13e3й т1965ерапии бf845ы016bла веc71bсьма высокой, сравнимой с результатами пa515римене1f4cния инe94eфликсимаба. Так, сниже72dcние BAS2da5DAI на8884 ≥ 50 % на8884блюдалось у 48 % па8233циенто75ceв, устано13e3влено13e3 доff6dсто75ceверно13e3е умеd249ньшение количества во0688спаленных суставо0688в, СОЭ, улучшение п4e3eоказателей функциона8884льно13e3го состо75ceяния па82b7циенто75ceв и п4e3eодвижно13e3сти п4e3eозво0688но13e3чника. Одна8884ко у прebaaеоб947aладающего85de большинства бол949fьных клa080инически зна8884чимыd2cfй эффе4472кт бf845ы016bл не1f4cпродоff6dлжителен и сохра7c9eнялся доff6d 1 не1f4cдели у 13 (28 %), доff6d 1 месяца у во0688сьми (17 %), а доff6d 3 меc4c2сяцев то75ce88d5лько у четc074ырех (9 %) па82b7циенто75ceв. Поэто75ce624cму рассчитывать, что75ceb8a8 это75ce624cт мето75ce03a6д може72dcт бf845ыть477d осно13e3вным 7474сли пa515рименять его85de п4e3eовто75ceрно13e3 с та5ed2кими инт25b3ервалами, котc8deорые п4e3eозво0688ляли бf845ы иd477збегать серьезных не1f4cже72dcлательных явлений), ка01ccк пf04eравило, не1f4c прих22afодится.

Сульфасалазин, метотc8deрексат и другие средства, отc8deно13e3сящиеся к классу пре2b5aпарато75ceв, модифицирующих22af тafbfечение ревмато75ceидно13e3го артри7e9dта

Практически все средства, пa515ризна8884нные “базисными” в лече3878нии РАdd9c, в п4e3eоследующем испытывались пa515ри АСd201 (х4f5aотc8deя мето75ce03a6дология этих22af испытаний часто75ce бf845ы016bла не1f4cудоff6dвлет0533во0688рительно13e3й). Из1bc8 этих22af средств эффе4472ктивным пa515ри АСd201 в на8884сто75ceящее вe7ebремя пa515ризна8884ется то75ce88d5лько сульфасалазин [5c677]. Прe6f4ичем эффе4472ктивно13e3сть сульфасалазина8884 пa515ри АСd201 счита39e1ется доff6dказанно13e3й то75ce88d5лько в отc8deно13e3шении артри7e9dта периферических22af суставо0688в и вызывает боль865bшие сомне1f4cния в отc8deно13e3шении симпто75ceмов со с8254то75ceроны п4e3eозво0688но13e3чника. Метотc8deрексат пa515ризна8884ется пa515ри АСd201 не1f4cэффе4472ктивным, х4f5aотc8deя следует пa515ризна8884ть, что75ceb8a8 крупных иa793сследоff6dваний это75ce624cго пре0ee5парата доff6d сих22af п4e3eор не1f4c прово0688дилось, а резулbbeaьтаты отc8deдельных имеющих22afся иa793сследоff6dваний протc8deиво0688речивы. Лефлуно13e3мид та5ed2к6dd2же72dc не1f4c оказывал э72baффекта в отc8deно13e3шении болc977ей и скованно13e3сти в п4e3eозво0688но13e3чнике (роль это75ce624cго пре0ee5парата пa515ри арт0fa8рите периферических22af суставо0688в у бол949fьных АСd201 п4e3eока доff6dлжным об947aразом не1f4c оцене1f4cна8884) [6].

Биологические пре6d83параты, ингиб864cито75ceры медиато75ceров во0688спаления

В лече3878нии АСd201 ока2031зались веc71bсьма усп33d2ешными два антагониста ФН23cbО–альфа инфлd81bиксимаб и эb72dтане1f4cрцепт. Еще один956d ингибc118ито75ceр ФН23cbО–альфа , ад2b52алимумаб, на8884ходится в стади6b28и и8afcзучения пa515ри АСd201 (х4f5aотc8deя уже72dc зарег4794истри7e9dрован дл94d9я лечf42fения РАdd9c)21d8 [5c677]. Прe6f4и АСd201 и8afcзучается та5ed2к6dd2же72dc ингибc118ито75ceр интерлейкина8884–1, ана8884кинра, пa515ризна8884нный успешным в лече3878нии РАdd9c (п4e3eо пр79e0едварительным данным, пa515ри АСd201 он мене1f4cе э739aффективен, чем ингиб864cито75ceры ФН23cbО–альфа ).

Инфли5f5aксимаб предfb1dставляет соб947aой моно13e3клона8884льные а5d79нтитела к ФН23cbО–альфа , п4e3eолученные с п4e3eомощью гибридоff6dмно13e3й техники. Это75ce хиce6aмерный бело0258к на8884 75 % человеческого и на8884 25 % мыd2cfшино13e3го происхождения. Онa8da связывается со всемиde28 фор0d0cмами ФН23cbО–альфа :

  • раство0688римыd2cfм моно13e3мером;
  • раство0688римыd2cfм три7e9dмером;
  • трансмембранно13e3й формой;
  • формой, связанно13e3й с рецепто75ceром.

Введение человеческого белка в молекулу перво0688на8884чально13e3 создаa124нно13e3го мыd2cfшино13e3го а5d79нтитела пa515ривело к существенно13e3му сниже72dcнию иммуно13e3генно13e3сти пре0ee5парата.

Этане1f4cрцепт бf845ы016bл создаa124н с п4e3eомощью др0c05угого биотc8deехно13e3логического процесса – генно13e3й инже72dcне1f4cрии, и предfb1dставляет соб947aой бело0258к – ана8884лог сущ7199ествующего85de у человека реце4728пто75ceра к ФНО–ac44альфа . Этане1f4cрцепт – это75ce624c вне1f4cклет0533очный доff6dмен реце4728пто75ceра (бело0258к p75) к ФН23cbО–альфа , соедине1f4cнный с Fc–67a1фрагменто75ceм человеческого иммуно13e3глоб947aулина8884. Онa8da связывается с раство0688римой и трансмембранно13e3й фор0d0cмами ка01ccк ФН23cbО–альфа , та5ed2к и лимфотc8deоксина8884 (ФНО–бета ).

Адалимумаб – это75ce624c моно13e3клона8884льные а5d79нтитела к ФН23cbО–альфа  п4e3eолно13e3стью человеческого происхождения.

Не900cсмотc8deря на8884 сходнd986ый коне1f4cчный ито75ceг де91b0йствия, связывание ФНО, у этих22af пре2b5aпарато75ceв имdeb7еются определенные различия в реали8afcзации данно13e3го э72baффекта in vitro и in vivo, в иммуно13e3генно13e3сти, фармакокине1f4cтике и, во0688зможно13e3, фармакодина8884мике (табл. 2). Эти различия то75ce88d5лько на8884чина8884ют и8afcзучаться. Из1bc8вестно13e3, на8884пa515ример, что75ceb8a8 у бол949fьных РАdd9c (пa515ри котc8deором все три7e9d пре0ee5парата пa515ризна8884ны равно13e3эффе4472ктивными) индивидуальна8884я усто75ceйчиво0688сть паци6961ента к одно13e3му пр54ffепарату не1f4c озна8884чает об947aязательно13e3й усто75ceйчиво0688сти к другому.

Эффективно13e3сть ин14ebфликсимаба и эb72dтане1f4cрцепта оцени9343вается пa515ри АСd201 пa515римерно13e3 одина8884ково0688целом534c выше1341, чем пa515ри РАdd9c)21d8 [10, 11b87d]. В св8591язи с тем96e7, что75ceb8a8 в на8884шей13e7 стране1f4c в на8884сто75ceящее вe7ebремя зарег4794истри7e9dрован то75ce88d5лько инфлd81bиксимаб, мыd2cf ограничимся сооб947aщением клинических22af данных об947a это75ce624cм пре6d83парате.

Укаже72dcм лишь на8884 та5ed2кие992c особ947aенно13e3сти эb72dтане1f4cрцепта, ка01ccк п4e3eодкожный сп4e3eособ947a вв6406едения пре0ee5парата, котc8deорый п4e3eозво0688ляет паци6961ентам пa515рименять его85de самосто75ceятельно13e3 и иd477збегать инфузионных ре4ac3акций, сво0688йственных инфлd81bиксимабу, а та5ed2к6dd2же72dc, во0688зможно13e3, не1f4cсколько мd53eеньшую частотc8deу тяже72dcлых инфе536fкций, в ч2b84астно13e3сти т6621уберкулеза [17]. В то75ce же72dc вe7ebремя уместно13e3 отc8deметить, что75ceb8a8 внутри7e9dвенный сп4e3eособ947a вв6406едения ин14ebфликсимаба имеет сво0688и доff6dсто75ceинства, в ч2b84астно13e3сти об947aеc8e8спечивает более бf845ыстрое на8884ступление терапевтического э72baффекта (не1f4cредко уже72dc на8884 следadf4ующий день п4e3eосле перво0688й инфbabdузии). Что75ce к7d8eасается риска тяже72dcлых инфе536fкций, то75ce его85de во0688зрастание ассоциируется, очевидно13e3, с пa515римене1f4cнием всех1945 пре4c3bдставителей класса антагонисто75ceв ФН23cbО–альфа  и дл94d9я п4e3eодтверждения преимущества эb72dтане1f4cрцепта пf5deеред инфлd81bиксимабом с это75ce624cй то75ceчки зре4cc0ния треб3075уется проведение дальне1f4cйших22af иa793сследоff6dваний и на8884копление кли4480нического опыта.

Инфли5f5aксимаб пa515ри АСd201. Инфли5f5aксимаб сп4e3eособ947aен существенно13e3 ул5bd0учшать состо75ceяние мно13e3гих22af бол949fьных АСd201. Среди тех815b, кто75ce хорошо перено13e3сит это75ce624cт пре6d83парат (пa515римерно13e3 80 %), зна8884чимыd2cfй п4e3eоложительный эффе4472кт (сниже72dcние BADSAI на8884 ≥ 50 %) отc8deмечается пa515римерно13e3 у п4e3eоловины па82b7циенто75ceв. Улучшение отc8deмечается в отc8deно13e3шении всех1945 оснaf43овных п2e56роявлений болезe80aни: сп4e3eонди338eлита, артри7e9dта периферических22af суставо0688в, энтезито75ceв. Бол666bее выраже72dcнный п4e3eоложительный эффе4472кт (сниже72dcние BADSAI на8884 ≥ 70 %) регистри7e9dруется пa515римерно13e3 у 30 % па82b7циенто75ceв [12]. Полна8884я ремиa842ссия, одна8884ко, во0688зникает в единичных случаях. С0e42ледует пa515ринимать во0688 в13e4нимание, что75ceb8a8 эти да4d6aнные п4e3eолучены в клинических22af исслbef0едоff6dваниях, особ947aенно13e3стью ко6278то75ceрых бf845ы016bл отc8deбор па82b7циенто75ceв со знa894ачительно13e3й длительно13e3стью АСd201 (10 лет0533 и бо0e8bлее). Можно13e3 ожидать, что75ceb8a8 пa515римене1f4cние ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  на8884 ранних22af эb72dтапах болd3eeезни може72dcт пa515ривести к большему успеху. В не1f4cко6278то75ceрых исслbef0едоff6dваниях устано13e3влена8884 корреляция между меньш6bc9ей длительно13e3стью АСd201 (и меньшими функциона8884льными на8884рушениями) и степенью выраже72dcнно13e3сти лечебно13e3го э72baффекта [14].

Особ947aенно13e3стями пa515римене1f4cния ин14ebфликсимаба пa515ри АСd201 являются более высо7621кая разовая доff6dза (в сравне1f4cнии с РАdd9c)21d8, составляющая 5 мгfdaa/кг массы тела, и отc8deсутствие не1f4cоб947aходимости одно13e3временно13e3 исп4e3eользовать метотc8deрексат. Из1bc8 отc8deдельных сооб947aщений и8afcзвc07dестно13e3, что75ceb8a8 и у па8233циенто75ceв, котc8deорым инфлd81bиксимаб на8884зна8884чали в меньш6bc9ей разово0688й доff6dзе4688 (3 мгfdaa/кг), частотc8deа зна8884чимого улу3fc3чшения бf845ы016bла та5ed2кой же72dc, ка01ccк и пa515ри исп4e3eользовании доff6dзы 5 мгfdaa/кг.

Максимальный лечебный эффе4472кт об947aна8884руживается п4e3eосле пров561dедения двух–трех инфузий пре0ee5парата и в дальне1f4cйшем обf845ычно13e3 не1f4c на8884растает. Поэто75ce624cму в слуa773чае не1f4cдоff6dстато75ceчно13e3го сниже72dcния клин9328ической акти529bвно13e3сти на8884 это75ce624cм эb72dтапе т1965ерапии п4e3eоследующее пa515римене1f4cние ин14ebфликсимаба не1f4cцелесооб947aразно13e3. Для сохране1f4cния э72baффекта треб3075уется п4e3eоддерживающая тераdae1пия, котc8deорая прово0688дится в то75ceй же72dc доff6dзе4688 с интервалами в средне1f4cм 6–8 не1f4cдель; конкретные сроки устана8884вливаются индивидуально13e3. Опасения в отc8deно13e3шении п4e3eостепенно13e3го сниже72dcния э72baффекта вследствие развe703ития иммунно13e3го отc8deвета на8884 инфлd81bиксимаб пa515ри АСd201 не1f4c п4e3eодтверди338eлись (в ходе

3–лет0533не1f4cго на8884блюдения). Пока не1f4c вп4e3eолне1f4c ясно13e3, можно13e3 ли пa515рименять инфлd81bиксимаб п4e3eовто75ceрно13e3 п4e3eосле длительно13e3го перерыва, т. к. существует об947aесп4e3eокоенно13e3сть п4e3eо п4e3eово0688ду во0688зможно13e3сти у7ae2чащения ре4ac3акций гиперчувствительно13e3сти в та5ed2ких22af ситуациях. Из1bc8вестно13e3 сооб947aщение о раdb76звитии выраже72dcнных ана8884филакто75ceидных ре4ac3акцийих22afорадка, сыпь, отc8deеки, миалгии и дрfc04.) у 10 и8afcз 37 па82b7циенто75ceв с болезнью Крона8884, котc8deорым инфbabdузии ин14ebфликсимаба бf845ы016bлиaadf во0688зоб947aно13e3влены чере129aз 2–4ae6e года п4e3eосле завеdda8ршения курса т1965ерапии этимd739 препарато75ceм (перене1f4cсенно13e3го то75ceгда удоff6dвлет0533во0688рительно13e3). Вопрос о безопасно13e3сти во0688зоб947aно13e3вления т1965ерапии инфлd81bиксимабом п4e3eосле мно13e3гомесячно13e3го перерыва стано13e3вится в п4e3eоследне1f4cе вe7ebремя ак313dтуальным в св8591язи с во0688зможно13e3стью длительно13e3го сохране1f4cния п4e3eоложительно13e3го э72baффекта у отc8deдельных па82b7циенто75ceв и338eли в св8591язи с вынужденными перерывами в эффе4472ктивно13e3й т1965ерапии, на8884пa515ример на8884 вe7ebремя беременно13e3сти и лактации. Опee0bтимистичны в это75ce624cм отc8deно13e3шении да4d6aнные, п4e3eолученные в Берлинском исследоff6dвании ин14ebфликсимаба пa515ри АСd201 [13e090]. У 41 паци6961ента п4e3eосле 3–лет0533не1f4cй п4e3eоддерживающей т1965ерапии бf845ы016bл с0135делан перерыв в лече3878нии. После во0688зникно13e3вения об947aост98ccренияно13e3 развилось чере129aз 7–45 не1f4cдель, в средне1f4cм чере129aз 17,c6495 не1f4cдели, а у одно13e3го паци6961ента не1f4c во0688зникло в тafbfечение года) инфbabdузии ин14ebфликсимаба бf845ы016bлиaadf во0688зоб947aно13e3влены. Возоб947aно13e3вление т1965ерапии не1f4c сопрово0688ждалось не1f4cже72dcлательными реакциями и пa515ривело к во0688сстано13e3влению ране1f4cе доff6dстигнуто75ceго улу3fc3чшения у всех1945 па82b7циенто75ceв.

Пока не1f4c проведены специальные исследоff6dвания ин14ebфликсимаба пa515ри увеab52ите у бол949fьных АСd201. Отдельные на8884блюдения п4e3eоказывают, что75ceb8a8 это75ce624cт пре6d83парат може72dcт бf845ыть477d эффе4472ктивен у па82b7циенто75ceв с то75ceрпидным к обf845ычно13e3му лечению и338eли часто75ce рецидивирующим пf5deередним увеито75ceм [8, 15]. Вмес23a2те с тем96e7 и8afcзвестны с3797лучаи развe703ития увеит4e82а в период т1965ерапии инфлd81bиксимабом (уe72bспешно13e3й в отc8deно13e3шении других22af п2e56роявлений АСd201). Не900cт ясно13e3сти та5ed2к6dd2же72dc в во0688просе о влиянии ин14ebфликсимаба на8884 амилоидоff6dз у бол949fьных АСd201пa515ри РАdd9c)21d8 [4f4816]. Наряду с отc8deдельными сооб947aщениями об947a у1309лучшении функции п4e3eочек и8afcзвестны да4d6aнные и об947a отc8deсутствии п4e3eоложительно13e3й дина8884мики.

Проб947aлемыd2cf, свf9c9язанные с пa515римене1f4cнием инe94eфликсимаба. Прe6f4имене1f4cние всех1945 ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа , в ч2b84астно13e3сти ин14ebфликсимаба, сопрово0688ждается риск2067ом развe703ития сво0688еоб947aразно13e3го с3e25пектра не1f4cже72dcлательных ре4ac3акций, в т. ч. веc71bсьма серьезных. К разряee52ду серьезных не1f4cже72dcлательных ре4ac3акций отc8deно13e3сятся в перву97faю очередь гиперчувствительно13e3сть, тяже72dcлые инфекции и гепатотc8deоксично13e3сть. Частотc8deа пре3431кращения т1965ерапии инфлd81bиксимабом вследствие осложне1f4cний составляет пa515ри АСd201 около 20 %, пa515ричем преоб947aладающее большинство0688 этих22af ре4ac3акций во0688зникает в тafbfечение перво0688го года л6639ечения.

Реакции гиперчувствительно13e3сти (крапa218ивница, одышка, гип4e3eотензия), на8884блюдавшиеся во0688 вe7ebремя инфbabdузии и в пер9d72вые 1–2 часа п4e3eосле ее окончания, вынуж0a74дают отc8deменять инфлd81bиксимаб пa515римерно13e3 у 3 % па82b7циенто75ceв.

Лечение инфлd81bиксимабом сопрово0688ждается не1f4cкотc8deорым учащением различных инфd805екций – преимущественно13e3 не1f4cтяже72dcлых острых респирато75ceрных и урогенных. Требуется исходно13e3е тщательно13e3е об947aследоff6dвание паци6961ента дл94d9я исключения хронических22af инфе536fкций, особ947aенно13e3 т6621уберкулеза, вирусных гепатито75ceв и ВИЧ. Прe6f4и исп4e3eользовании доff6dлжных мер предоff6dсто75ceрожно13e3сти в отc8deно13e3шении т6621уберкулеза частотc8deа реактивации это75ce624cй инфекции во0688 вe7ebремя пa515римене1f4cния ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  заметно13e3 сни8afcзилась.

Дово0688льно13e3 часто75ce (в 40 %) пa515римене1f4cние ин14ebфликсимаба пa515ри АСd201 сопрово0688ждается п4e3eовыше1341нием акти529bвно13e3сти трансамина8884з в сыво0688ротc8deке крови30c0, одна8884ко знa894ачительно13e3е п4e3eовыше1341ние (в 3 раза и бо0e8bлее) отc8deмечается то75ce88d5лько у 6 % па82b7циенто75ceв. Эти иc20cзмене1f4cния не1f4c зависят отc8de ве0435личины доff6dзы пре0ee5парата, не1f4c устраняются пa515ри удлине1f4cнии промежутков между отc8deдельными инфузиями и обf845ычно13e3 проходят п4e3eосле пре3431кращения т1965ерапии. В этих22af случаях п4e3eо ме0401ре продоff6dлже72dcния т1965ерапии обf845ычно13e3 не1f4c на8884блюдается на8884растания лаборато75ceрных и8afcзмене1f4cний, увеb255личения размеров пече3f15ни и других22af пa515ризна8884ков знa894ачительно13e3го п4e3eовреждения органа8884. Бол666bее опасны, х4f5aотc8deя и редки, с3797лучаи гепатотc8deоксично13e3сти, во0688зникающие без предшествующего85de п4e3eовыше1341ния ферменто75ceв пече3f15ни (описаны гепатит, в т. ч. ауто75ceиммунный, холестаз, печено13e3чна8884я не1f4cдоff6dстато75ceчно13e3сть, пa515риво0688дившие в отc8deдельных случаях к сме4fb7рти и338eли не1f4cоб947aходимости транс1529плантации пече3f15ни).

Прe6f4имерно13e3 у 50 % па8233циенто75ceв, п4e3eолучающих22af инфлd81bиксимаб, об947aна8884руживаются антинуклеарные а5d79нтитела в сыво0688ротc8deке крови30c0, а у 20 % – а5d79нтитела к на8884тивно13e3й ДНК60c3 [7]. Возможны, х4f5aотc8deя и редки, клa080инически выраже72dcнные во0688лчано13e3чно13e3п4e3eодоff6dбные реакa372ции: фотc8deочувствительный дерматит, артри7e9dт; описаны единичные с3797лучаи развe703ития систем96e7но13e3й красно13e3й во0688лчанки.

В п4e3eоследне1f4cе вe7ebремя п4e3eояви338eлись сооб947aщения о во0688зможно13e3сти развe703ития гиперкерато75ceза кожи7549 и псориазоп4e3eодоff6dбно13e3го дер6bc1матита во0688 вe7ebремя пa515римене1f4cния ин14ebфликсимаба и других22af ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  у па82b7циенто75ceв с разc29eличными заболеваниями (РАdd9c, АСd201 и дрfc04.).

Продоff6dлжается тщательный ана8884ли8afcз частотc8deы развe703ития злок5f34ачественых опухf72aолей (особ947aенно13e3 лимфec16ом) у па8233циенто75ceв, п4e3eолучающих22af ингиб864cито75ceры ФНО–ac44альфа . Этотc8de ана8884ли8afcз затрудняется тем96e7, что75ceb8a8 пa515ри РАdd9c и болd3eeезни Крона8884 частотc8deа лимфом выше1341 п4e3eопуляционно13e3й вне1f4c св8591язи с ка01ccкой–либо теffdbрапией. Поэто75ce624cму дл94d9я ре8004шения во0688проса о л4babекарственных онкогенных во0688здействиях не1f4cоб947aходимо то75ceчно13e3е зна8884ние сп4e3eонтанно13e3й частотc8deы различных опухf72aолей в конкретно13e3м регионе1f4cотc8deорая далеко не1f4c везде регистри7e9dруется). К на8884сто75ceящему времени и8afcзвестно13e3 одно13e3 сооб947aщение и8afcз Южно13e3й Швеции о п4e3eовыше1341нии частотc8deы развe703ития лимфом у па82b7циенто75ceв с РАdd9c, п4e3eолучавших22af инфлd81bиксимаб и эb72dтане1f4cрцепт, п4e3eо сравне1f4cнию с больными, не1f4c п4e3eолучавшими этих22af пре2b5aпарато75ceв [19f134]. Одна8884ко ана8884логичный ана8884ли8afcз, проведенный в других22af региона8884х Швеции на8884 знa894ачительно13e3 большем ма6bfcтериале, не1f4c п4e3eодтвердил этих22af данных [18]. Прe6f4и АСd201 частотc8deа ли5a89мфопролиферативных заболеваний не1f4c п4e3eовышается, п4e3eоэто75ce624cму заметить на8884растание гемато75ceлогических22af опухf72aолей бf845ывает проще. Хотc8deя доff6d на8884сто75ceящего85de времени на8884сто75ceраживающих22af сооб947aщений не1f4c опубликовано13e3, следует учитывать, что75ceb8a8 об947aщая длительно13e3сть пa515римене1f4cния ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  пa515ри АСd201 составляет всего85de 4–5 лет0533.

Заключение

Таким об947aразом, к на8884сто75ceящему времени п4e3eолучено13e3 доff6dстато75ceчно13e3 доff6dказательств высокой эффе4472ктивно13e3сти ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  пa515ри активно13e3м АСd201. Этотc8de эффе4472кт п4e3eока рассматри7e9dвается ка01ccк симпто75ceматический, х4f5aотc8deя уже72dc в ближ9a55айшее вe7ebремя ожидаются резулbbeaьтаты о9ddfценки влияния ин14ebфликсимаба и эb72dтане1f4cрцепта на8884 рентгено13e3логическое прогрессирование за0afaболевания, что75ceb8a8, во0688зможно13e3, п4e3eовысит ранг ингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  пa515ри АСd201. Не900c мене1f4cе важно13e3, что75ceb8a8 успех это75ce624cй т1965ерапии пa515ривел к всплcfc5еску на8884учных иa793сследоff6dваний фундаментально13e3го и пa515рикладно13e3го харa0a0актера, котc8deорые сп4e3eособ947aствуют луч27baшему п4e3eониманию механи8afcзмов развe703ития, а та5ed2к6dd2же72dc ранне1f4cй диагно13e3стике АСd201. Высо5fcaкая сто75ceимость существующих22af коммерческих22af пре2b5aпарато75ceвингибc118ито75ceров ФН23cbО–альфа  в5a2eряд ли со времене1f4cм сни8afcзится. Но есть48ef осно13e3вания на8884деяться, что75ceb8a8 успех этих22af пре2b5aпарато75ceв п929aростимулирует п4e3eоиск других22af, мене1f4cе затратных сп4e3eособ947aов доff6dстиже72dcния ана8884логично13e3го фарма952aкологического и фармакотc8deерапевтического эффекто75ceв.



Список литературы

  1. Braun J, Sieper J. Building consensus on nomenclature and disease classification for ankylosing spondylitis: results and discussion of a questionnaire prepared for the International Workshop on New Treatment Strategies in Ankylosing Spondylitis, Berlin, Germany, 18–19 January 2002. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl. III): iii61–iii67.
  2. Anderson J, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44:1876–86.
  3. Braun J, et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003;48:1126–36.
  4. Wanders A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756–65.
  5. Braun J, et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316–20.
  6. van Denderen J, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761–64.
  7. Atzeni F, et al. Autoimmunity and Anti-TNF-alpha Agents. Ann NY Acad Sci 2005;1051:559–69.
  8. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Decrease incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents infliximab and etanercept. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3):198.
  9. Fleischmann R, Shealy D. Developing a new generation of TNF-alpha antagonists for the treatment of rheumatoid arthritis. Molecular Interventions 2003;3:310–18.
  10. Brandt J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667–75.
  11. Braun J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187–93.
  12. Braun J, et al. Two-year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64: 229–34.
  13. Baraliakos X, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Research & Therapy 2005;7:R439–R444 (DOI 10.1186/ ar1693).
  14. Rudwaleit M, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor a blockers in ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 2004;63:665–70.
  15. Bodaghi B, et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962–64.
  16. Gottenberg J, et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2003;48:2019–24.
  17. Hyrich K, et al. Anti-TNF [alpha] therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538–43.
  18. Geborek P, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
  19. Askling J, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь