Аномальное гиперметилирование генов HOXА10 и HOXА11 при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом

Гены HOXA10 и HOXA11 и кодируемые ими белковые продукты в настоящее время рассматриваются как одни из ключевых регуляторов рецептивности эндометрия при имплантации эмбриона, определяющих фертильность в целом. Известно, что в ткани эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, снижен уровень белков HOXА10 и HOXА11 по причине гиперметилирования промоторных участков кодирующих эти белки генов.
Цель исследования. Исследовать статус метилирования промоторных участков генов HOXA10 и HOXA11 в эндометрии у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита.
Материал и методы. Методом бисульфитного секвенирования был исследован уровень промоторного метилирования генов HOXA10 и HOXA11 в 25 биоптатах эутопического эндометрия, полученных у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита.
Результаты. Установлено, что гиперметилирование гена HOXА11 наблюдалось в 64%, а гена HOXA10 – в 84% биоптатов. При этом уровень промоторного метилирования гена HOXA10 коррелировал с длительностью периода бесплодия.
Заключение. Полученные результаты согласуются с ранее полученными данными других авторов и позволяют рассматривать статус метилирования генов HOXA10 и HOXA11 как потенциальный молекулярный маркер бесплодия, ассоциированного с гинекологическими заболеваниями.

Хронический эндометрит (ХЭ) в современных условиях трактуется как субклиническое воспалительное заболевание, сопровождающееся нарушением репродуктивной функции. Бесплодие, невынашивание беременности, эктопическая беременность, неудачи при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий и другие нарушения репродукции типичны для данной патологии. Среди женщин с верифицированным ХЭ бесплодие диагностируется в 60% случаев, а неудачные попытки ЭКО – в 40–50% случаев [1, 2].

Чаще всего ХЭ является первичным, развиваясь непосредственно в эндометрии за счет внедрения микроорганизмов, передающихся половым путем, или размножения условно-патогенной микрофлоры после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% случаев эндометрит носит вторичный характер, развиваясь при попадании инфекции из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путями. Общепризнанно, что в этиологии ХЭ превалирует инфицирование условно-патогенными бактериями и бактериально-вирусными ассоциациями. Произойдет ли пенетрация микробных агентов в слизистую матки и разовьется ли при этом воспалительный процесс – в большой степени зависит от состояния иммунной системы пациентки, которое, в свою очередь, во многом определяется генетической предрасположенностью и наличием факторов риска.

В настоящее время установлено, что одно из ведущих мест в патогенезе хронического воспаления слизистой оболочки матки занимает постинфекционный аутоиммунный синдром. Есть основания считать, что развитие аутоиммунного воспаления в эндометрии формируется в результате образования особых внутриклеточных сигнальных комплексов – инфламмасом. Инфламмасомы (inflammasome от англ. inflammation, воспаление), получившие свое название по аналогии с апоптотическими комплексами – апоптосомами, сегодня расматриваются как структурные единицы аутоиммунного воспаления. Эти цитоплазматические мультибелковые образования, формирующиеся в макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках, приводят к запуску воспалительной реакции при контакте клетки с микроорганизмами и играют важную роль в системе врожденного иммунитета [3]. Инфламмасомы рекрутируют цистеиновую протеазу – каспазу-1 (ключевой молекулярный посредник врожденной иммунной защиты), накапливая на своей поверхности молекулы данного фермента до критической концентрации, при которой возникают их олигомеризация и аутокаталитическое возбуждение. Активная каспаза-1 стимулирует созревание и секрецию провоспалительных интерлейкинов (IL)-1β и IL-18, а также высвобождение белков, участвующих в тканевой репарации и цитопротекторных процессах [4].

У части больных после элиминации инфекционного возбудителя инфламмасомы не разрушаются и поддерживают безмикробное (асептическое) воспаление путем стимуляции продукции каспазы и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, IL-1β и IL-18). Вероятно, поэтому зачастую при ХЭ не удается выделить вызвавший данное заболевание инфекционный патоген, в результате чего воспаление признается неспецифическим и соответствующая антибиотикотерапия назначается эмпирически [5].

Доказано, что при ХЭ существенно нарушаются межклеточные взаимодействия, повреждается внеклеточный матрикс, нарушаются процессы клеточной выживаемости, поддержания тканевой архитектоники, экспрессии и функционирования стероидных рецепторов. Все это приводит к выраженным изменениям функциональных параметров эндометрия, дегенеративным и трофическим расстройствам (гипоплазия, формирование «тонкого эндометрия») и в итоге к нарушению рецептивности эндометрия, то есть его способности к имплантации, и бесплодию. Г.Т. Сухих и А.В. Шуршалина определяют ХЭ как клинико-морфологический синдром, при котором в эндометрии возникают множественные морфофункциональные изменения воспалительного характера, приводящие к нарушению циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки матки [1].

Известно, что низкая рецептивнос...

Cухих Г.Т., Осипьянц А.И., Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Полозников А.А., Муйжнек Е.Л., Киселев В.И.