Антиаритмические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2: обзор исследований и механизмы действия

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2), в основном используемые для лечения сахарного диабета 2 типа, показали их потенциальные преимущества для сердечно-сосудистой системы. Общепризнанно прямое влияние иНГЛТ2 на миокард, их системные эффекты также способствуют кардиопротекторному действию в рамках концепции «CаRеMе» по коморбидности при СД и смещению парадигмы к более широкой цели – снижению заболеваемости, смертности и осложнений со стороны органов-мишеней. Недавние фундаментальные и клинические исследования показали, что иНГЛТ2 обладают антиаритмическими эффектами. Ряд мета-анализов был специально направлен на изучение влияния класса иНГЛТ2 на частоту развития аритмий в разных популяциях пациентов. В крупном мета-анализе 34 РКИ по оценке влияния иНГЛТ2 на исходы, связанные с аритмиями, показано снижение риска развития ФП на 19% (ОР=0,81; р=0,008), а также риска развития желудочковых аритмий на 15% (ОР=0,85; р=0,23). В других мета-анализах также было подтверждено значимое снижение совокупности ФП/ТП, но влияние на риск желудочковых аритмий не получило достоверности. В специальных мета-анализах по оценке влияния иНГЛТ2 на риск развития ФП и инсульта не было обнаружено существенных различий в частоте инсульта (ОР=0,99). Недавний анализ системы отчетности о нежелательных явлениях FDA (США) выявил более низкую частоту возникновения ФП у пациентов с СД, получавших иНГЛТ2, по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (ОР=0,55; p<0,001), в т.ч. ОР=0,47 для канаглифлозина, ОР=0,51 для дапаглифлозина и ОР=0,71 для эмпаглифлозина. В качестве механизмов антиаритмического действия иНГЛТ2 обсуждаются многочисленные причины, в т.ч. прямые эффекты, такие как активация кетоновых тел, утилизация свободных жирных кислот, которые изменяют энергетическое обеспечение миокарда, противодействие вредным внутриклеточным изменениям и нарушениям ионного гомеостаза, противовоспалительное действие, модуляция симпатических влияний на сердце, а также косвенные эффекты, включающие осмотический диурез, снижение АД, гемодинамической нагрузки, ремоделирования сердца и массы тела. Таким образом, иНГЛТ2 хорошо зарекомендовали себя в клинической практике, а соответствующие клинические исследования и фундаментальные эксперименты показали, что они обладают антиаритмическим эффектом, однако значимость иНГЛТ2 для лечения аритмий и точная степень их влияния будут выяснены в новых крупных клинических исследованиях.

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2), в основном используемые в лечении сахарного диабета 2 типа (СД2), недавно привлекли внимание из-за их потенциальных преимуществ для сердечно-сосудистой системы. ИНГЛТ2 получили обоснование в качестве стандартной терапии сердечной недостаточности, что подтверждено рекомендацией класса I в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности 2021 г. [1]. Различные глифлозины продемонстрировали значимые положительные эффекты у пациентов с СД2 и без статуса диабета в снижении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, особенно госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) и смертности от всех причин [2]. Общепризнанно, что прямое влияние иНГЛТ2 на миокард и системные эффекты способствует кардиопротекторному действию в рамках концепции «CаRеMе» (Cardio-renal-metabolic) коморбидности при СД и смещению парадигмы лечения с узкого фокуса на гликемическом контроле к более широкой цели – снижению заболеваемости, смертности и осложнений со стороны органов-мишеней [3].

Недавние фундаментальные и клинические исследования показали, что иНГЛТ2 обладают антиаритмическими эффектами [4].

Ингибиторы НГЛТ2 и аритмии

Сердечные аритмии связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью, особенно среди пациентов с СД2, СН или хронической болезнью почек (ХБП) [5, 6]. По сравнению с пациентами без СД2 у пациентов с СД2 на 49 и 102% повышался риск фибрилляции предсердий (ФП) и внезапной сердечной смерти [7].

Первый мета-анализ, в котором была проведена оценка сердечно-сосудистых исходов, включая аритмии, основан на результатах 35 РКИ с применением иНГЛТ2 и участием 34 987 пациентов с СД2 [8]. Объединенные результаты показали, что иНГЛТ2 по сравнению с плацебо значительно снижают смертность от всех причин (ОР=0,79; р<0,001), частоту серьезных неблагоприятных сердечных событий (МАСЕ) (ОР=0,8, р<0,001), нефатального инфаркта миокарда (ОР=0,85; р=0,03) и СН/госпитализации по поводу СН (ОР=0,67; р<0,001), но не было отмечено значимой разницы в частоте фибрилляции предсердий (ФП) (ОР=0,61; 95% ДИ: 0,31–1,19) ввиду широкого диапазона значений.

Последующий ряд мета-анализов был специально направлен на изучение влияния класса иНГЛТ2 на частоту развития аритмий в разных популяциях пациентов (табл. 1). Так, в более крупном мета-анализе 34 РКИ с участием 63 166 пациентов с СД и/или СН проводилась оценка влияния иНГЛТ2 на исходы, связанные с аритмиями [9]. В исследованиях применялись канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин; период наблюдения варьировался от 24 недель до 5,7 года. Результаты анализа выявили 624 случая предсердной аритмии по сравнению с 30 в предыдущем мета-анализе, что позволило преодолеть ограничение низкой мощности предыдущего исследования. В 32 РКИ проводилась оценка случаев развития ФП и кумулятивная частота составила 3,6 на 1000 пациенто-лет, а снижение риска – на 19% (ОР=0,81; р=0,008). В 14 исследованиях оценивали эпизоды развития желудочковых аритмий (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, желудочковая аритмия и трепетание-мерцание желудочков) и совокупная частота на фоне терапии иНГЛТ2 была низкой – в среднем 1,4 на 1000 пациенто-лет (ОР=0,85; р=0,23). В 32 исследованиях изучалась частота внезапной сердечной смерти, и на фоне терапии иНГЛТ2 кумулятивная частота была 2,5 на 1000 пациенто-лет со значительным относительным снижением риска – на 28% (ОР=0,72; р=0,03) по сравнению с контролем.

Схожие результаты по влиянию иНГЛТ2 на развитие различных аритмий получены в двух других крупных мета-анализах. В одно из них было включено 22 РКИ с участием 52 115 пациентов смешанной когорты (СД, ХБП или СН) [10]. В исследованиях применялись канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин или эртуглифлозин; период наблюдения варьировался от 0,1 до 4,2 года. Так, терапия иНГЛТ2 сопровождалась значимым снижением риска развития случаев ФП (на 18%) (ОР=0,82) и случаев желудочковой тахикардии на 27% (ОР=0,73). Кроме того, было отмечено значимое снижение риска развития эмболического инсульта (на 68%) (ОР=0,32; 95% ДИ 0,12–0,85). Оценка отдельных препаратов класса иНГЛТ2 на развитие аритмий не выявила гетерогенности. В другом мета-анализе 32 РКИ с участием 60 594 пациентов с СД также в группе иНГЛТ2 отмечен значительно сниженный риск предсердных аритмий (ОР=0,86; р=0,04) или ФП/ТП (ОР=0,85; р=0,03) по сравнению с плацебо, но не было существенных доказательств того, что иНГЛТ2 снижают риск желудочковых аритмий (ОР=0,94; р=0,69) [11].

Последующий мета-анализ, объединивший специальные РКИ по изучению сердечно-сосудистых исходов на фоне лечения препаратами класса иНГЛТ2 (12 РКИ; n=77 470), также показал более низкий риск развития случаев тахикардии (ОР=0,86; р=0,002), наджелудочковой тахикардии (ОР=0,84; р=0,002), ФП (ОР=0,86; р=0,02) и ТП (ОР=0,75; р=0,04) у пациентов с СД2, СН и ХБП, но не выявил влияния на риск желудочковых аритмий [12].

Более детальное изучение влияния иНГЛТ2 на част...

0,001),>

Леонова М.В.