Антиатеросклеротические эффекты ингибиторов АПФ расширяют их терапевтический потенциал

ИАПФ широко применяются для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Обзор посвящен обсуждению экспериментальных и клинических данных последних лет, свидетельствующих о позитивных эффектах представителей этого класса лекарственных средств на сосудистую систему, благодаря чему они могут оказывать благоприятное действие на функциональное состояние эндотелия, замедлять прогрессирование атеросклероза и снижать риск его тяжелых ишемических осложнений. Рассматриваются биологические предпосылки применения ИАПФ при атеросклерозе, механизмы их влияния на функцию эндотелия, данные клинических исследований по изучению воздействия ИАПФ на анатомические проявления атеросклероза. Обсуждаются результаты клинических испытаний последнего десятилетия, включая HOPE и PROGRESS, свидетельствующие о высокой эффективности ИАПФ в качестве средств предупреждения основных сердечно-сосудистых ишемических исходов и подтверждающие наличие у этих препаратов способности оказывать прямое проекторное влияние на сосудистую стенку, независимое от их антигипертензивного действия. Делается вывод о необходимости более широкого использования ИАПФ для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются в клинической практике при лечении больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью. Однако за последнее десятилетие накоплен значительный массив экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных, свидетельствующих, что представители этого класса лекарственных средств способны оказывать благоприятное действие на сосудистую систему, снижая риск острых ишемических катастроф, улучшая функциональное состояние артериального эндотелия и даже замедляя прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза. Исходя из этого, можно с высокой долей уверенности рассчитывать на значительное расширение сферы использования ингибиторов АПФ (ИАПФ) и возрастание их роли в клинической медицине.

Биологические предпосылки применения иапф при атеросклерозе

АПФ представляет собой наиболее важный фермент в процессах контроля активации ангиотензина и деградации брадикинина. Хотя традиционно роль АПФ оценивается в исследованиях, в которых его уровень определяется в плазме крови, сегодня твердо установлено, что преимущественно (> 90%) этот фермент локализуется в различных органах и тканях организма. Особенно велико его содержание в эндотелиальных и воспалительных клетках [1]. Регуляция АПФ в эндотелиальных клетках является важным фактором состояния васкулярной функции как в норме, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях [2].

ИАПФ, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II (AII) и предупреждающие распад брадикинина в сосудистой стенке, проявляют целый ряд благоприятных фармакотерапевтических эффектов, которые определяют их комплексное вазопротекторное действие. Эти эффекты, продемонстрированные, главным образом, в экспериментальных модельных исследованиях [3,4], представлены в таблице 1.

Таким образом, ИАПФ оказывают мощное сосудорасширяющее действие, обусловленное блокадой образования АII и потенцированием действия брадикинина. Вазодилатирующий эффект последнего связан с высвобождением простациклина, окиси азота и специфического эндотелиального фактора [5,6].

Помимо этого, ИАПФ воздействуют на эндотелиальные клетки за счет регулирующего влияния на сосудистый фибринолитический баланс. В частности, они снижают уровень ингибитора активации плазминогена-1 (ИАП-1), что ведет к усилению эндогенного фибринолиза [7]. ИАПФ подавляют также агрегацию тромбоцитов и экспрессию адгезивных молекул как для моноцитов, так и для нейтрофилов, оказывают мощное ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток [3,4]. Наконец, ИАПФ ослабляют окислительный стресс, обусловленный стимулируемой АПФ продукцией супероксидных радикалов, и повышает биоактивность окиси азота за счет блокады образования АПФ и усиления действия брадикинина [2].

Существуют доказательства того, что уровень АПФ повышается при атеросклерозе, АII может принимать участие в прогрессировании этого заболевания путем усиления окислительного стресса и местных воспалительных реакций [8-10]. Твердо установлено, что особенно велико содержание тканевого АПФ в атеросклеротических бляшках человека и воспалительных клетках, прежде всего, в макрофагах, а также в клетках эндотелия [11]. Накопление АПФ и металлопротеиназ в легко повреждаемых атеросклеротических бляшках может играть важную роль в их разрушении. Указанное обстоятельство прогностически неблагоприятно, так как нестабильность бляшек - главный механизм развития острых коронарных синдромов и увеличения размеров этих патологических образований [2].

Прямое антиатерогенное действие ИАПФ было продемонстрировано в нескольких экспериментальных моделях атеросклероза, повреждение эндотелия в которых было обусловлено гиперхолестеринемией, иммунными воздействиями или вызывалось механически (баллонное повреждение). Так, у нормотензивных кроликов с наследственной гиперлипидемией ИАПФ каптоприл снижал общую площадь атеросклеротических повреждений интимы и повышал в бляшках содержание клеточных элементов и холестерина. Другие антигипертензивные препараты, такие как бета-адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов, не влияли на атеросклеротический процесс в указанной экспериментальной модели [12].

Сходные результаты были получены у обезьян в экспериментальной модели атеросклероза, вызываемого гиперхолестериновой диетой, у которых каптоприл вызывал зависимое от дозы снижение выраженности коронарного атеросклероза [13]. Антиатерогенное действие периндоприла продемонстрировано у минисвиней, получавших корм с высоким содержанием жиров [14]. Еще один ИАПФ, цилазаприл, предупреждал пролиферацию мышечного слоя и интимы в сонных артериях нормотензивных крыс, сохраняя их адекватную проходимость, после механического повреждения эндотелия [15]. Важно подчеркнуть, что антиатерогенный эффект ИАПФ коррелирует со снижением активности АПФ в сосудистой ткани [16].

Экспериментальные данные об антиатерогенном действии ИАПФ подкрепляются результатами бол...

!-->

А.А. Упницкий