Антибиотикоассоциированная диарея: стратификация факторов риска развития инфекции Clostridium difficile в многопрофильном стационаре

23.12.2016
Просмотров: 671

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

В статье представлены результаты неинтервенционного проспективного когортного исследования частоты развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и оценки факторов риска развития ААД у пациентов многопрофильного стационара. Проанализирована структура внутрибольничной ААД. Диагностика токсинов инфекции Clostridium difficile и высоковирулентных штаммов микроорганизма проведена посредством двуступенчатого алгоритма: иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени. Установлено, что ААД развивается на фоне антимикробной терапии в 6,5% случаев. При этом ассоциированная с C. difficile диарея составляет 50% случаев ААД. Выделены факторы риска развития C. difficile-ассоциированной ААД: анемия, ранний послеоперационный период, госпитализация в прошедшие шесть месяцев, антисекреторная терапия.

В организd15aме че6d24ловека соде81bfржится 1014 микро8ac3бных клет36bdок и 3×106 микро8ac3бных геноa30dв, в деfb5cсять раз больше, чем5fca собственных клет36bdок и геноa30dв че6d24ловека. Масштf379абные проекты, посвященные изd15af162учени5cd9ю микробиома че6d24ловека, таки7dedе какe056 HMP (Huma93een Microbiome Project) и MetaHIT (The Meta93a4genomics project of the Human Intestinal Tr65b2act), показали, что0baa в толстоa686м кишечни5cd9ке че6d24ловека обитает около 40853c00 видов микроорганизd15aмов, при3b68чем5fca чf911исло анe956аэробов бо8629лее1f12 чем5fca в стоa686 раз превышает к245cоличество аэробов [1, 2]. Согласноa30d метагеноa30dмноa30dму анe956алe3c4изd15aу, изd15a существующихa5c4 55 домини5cd9рует то47deлько не2664ско88c2лько групп – фиd2b3л бактe7a9ерий, определяющихa5c4 раз655dличные энтe7a9еро8375типы че6d24ловека: Actin460dobacteriaт508e.ч. Bifid447fobacterium), Bacteroidetes, Firmicutes (в т508e.ч. Lactobacillus, Clos3eedtridium, Eubacterium и Rumi0f40nococcus) и Proteobacteria (нe956апр6e82имер, Enterobacter spp.) [3].be21 В детском возр5a16астe7a9е преобладают бифидобактe7a9ерии, ноa30d с возрастоa686м ихa5c4 доля сни5cd9жается, хо8375тb759я роль остается знe956ачитe7a9ельноa30dй [4].

Антибактe7a9ериальные пр2e6eепараты (АБПf8b7) широко испоf87cльзуются в мноa30dгопрофиd2b3льноa30dм стabe8ационe956аре. Сани5cd9руя очаг инф9c02екции, антибио8375тики нe956арушают активноa30dе функциони5cd9ровани5cd9е кишечноa30dй мdc4eикрофлоры, изd15aменяют пло8375тноa30dсть и соста5d19в микробио8375ты, таксоноa30dмическое соо8375тноa30dшени5cd9е родов, инд2afdекс α-разноa30dобразия – о8527бедня5286ется к95d7ачественный соста5d19в бактe7a9ериальноa30dго сообщества [79705]. Под35ec влияни5cd9ем антибио8375тиков проис5804ходит сни5cd9жени5cd9е колонизd15aационноa30dй резистe7a9ентноa30dсти, ко8375торая является осноa30dвным фактором, препятствующим рbf96осту патогенных микроорганизd15aмов [79705]. Приb922чиноa30dй инфекционноa30dй антибио8375тикоассоциированноa30dй диар048dеи (ААД1560) мог737dут быт0148ь нe956арушени5cd9е микробиоценоa30dза толстоa686й кишкc90cи, с5316индром изd15aбыточноa30dго бактe7a9ериальноa30dго рост9030а в тонкой киf9cdшке, кандидоз кишечe183ни5cd9ка, кa832олонизd15aация Сlostridium d2467ifficile и6a40ли Klebsiella oxytoca [6].

C. d2467ifficile – спорообразующая грамположитe7a9ельнe956ая облигатноa30dнe956аэробнe956ая палочка, попадает в организd15aм путe7a9е99f4м загb191латывани5cd9я спор, обычноa30d пе076aредаваемых о8375т другихa5c4 п9e82ациентов чере2fe7з руки медиц1ca7инского персонe956ала и6a40ли медиц1d69инское оборудовани5cd9е. Споры устоa686йчивы в кислой среb340де желудка, попадая в кишечни5cd9к, они5cd9 прорfa3eастают в вегетативную форму9a92, колонизd15aируя толстую кишf931ку и в ря945cде случ48e6аев вызывая кол9363ит [7]. Госпитализd15aация пациеa94bнта повышает риск разв7d4bития C. d2467ifficile-ассоциированноa30dй диар048dеи (CD79b0-АД) [8, 9]. Вне2664больни5cd9чнe956ая инфекция C. d2467ifficile (community-acquired CDI5465) диагноa30dстируется в случ25efаях, когда сиa383мптоdc95мы диар048dеи разви6a40лись вне2664 с6cbaтационe956ара в тe7a9ечени5cd9е 48 часов посл09d3е постfacbуплени5cd9я в стационe956ар и6a40ли чере2fe7з 12 не2664де6304ль посл09d3е выписки изd15a с6cbaтационe956ара [85c810].

Помимо воздеfcc5йствия антибактe7a9ериальноa30dй тe7a9ерап1248ии (А4c1cБТ) кишечнe956ая мик9ee7робио8375та тe7a9еряет колонизd15aационную резистe7a9ентноa30dсть при3b68 тяжелых сисf675тe7a9емных забоbe55левани5cd9ях (сахарный диa6caабет, хрони5cd9ческая сердечнe956ая не2664достаточноa30dсть, хрони5cd9ческая б36dcолезнь п7761очек) и воспалитe7a9ельных забоbe55левани5cd9ях кишечe183ни5cd9ка. В целом710b в популяции з04c0аболеваемость инфекцией C. d2467ifficile соста5d19вляет 0,4%, у п9e82ациентов с в749aоспалитe7a9ельными забо7a52левани5cd9ями кишечe183ни5cd9ка – 1,7% (язвенный кол9363ит – 2,8%, б36dcолезнь Кронe956а – 1%) [11–13]. Согласноa30d межaa47дунe956ародным рекомендациям, все пацие6785нты с в749aоспалитe7a9ельными забо7a52левани5cd9ями кишечe183ни5cd9ка, впервые госпитализd15aированные с данноa30dй паb5fbтологией, а такж6e91е при3b68 появлени5cd9и диар048dеи в период ремиссии долж6d21ны быт0148ь тe7a9естированы нe956а ноa30dситe7a9ельство токсигенных C. d2467ifficile, особенноa30d при3b68 нe956аличии дополни5cd9тe7a9ельных факт044bоров риск8e5aа, в т508e.ч. посл09d3е перене2664сенноa30dй колэктоdc95мии.

Результаты собственных исследовани5cd9й

В условиях р53cfабо8375ты мноa30dгопрофиd2b3льноa30dго с6cbaтационe956ара испо8fefльзовани5cd9е антимикро8ac3бных препаратов шир4b3aокого спе0d0bктраэтоc39b общепри3b68нятая практика. Приb922 этоc39bм у боль5d42ных частоa686 развивается диаре20e2я, требующая дополни5cd9тe7a9ельноa30dго обсл4e71едовани5cd9я, лече792bни5cd9я и удлиb45dне2664ни5cd9я сроков пребывани5cd9я в стационe956аре [14]. Уч075bтя большую знe956ачимость данноa30dй проблемы не2664 то47deлько дляc341 пациеa94bнта, ноa30d и дляc341 общественноa30dго здравоохране2664ни5cd9я, мы прове6772ли иссл9d06едовани5cd9е с цель6e1cю выявить факторы риск8e5aа разв7d4bития ААД1560 у п9e82ациентов мноa30dгопрофиd2b3льноa30dго с6cbaтационe956ара.

В задачи иссл982aедовани5cd9я входило:

  • Проанe956ализd15aировать частоa686ту разв7d4bития ААД1560 и CD79b0-АД у п9e82ациентов мноa30dгопрофиd2b3льноa30dго с6cbaтационe956ара.
  • Выявить частоa686ту встреb0d3чаемости высоковирулентноa30dго рибо8375типа 027 C. d2467ifficile и C. d2467ifficile-продуцентов бинe956арноa30dго токсинe956а в сaf20труктуре ААД1560.
  • Из8b82учить частоa686ту разв7d4bития CD79b0-АД при3b68 нe956азнe956ачени5cd9и различных комбинe956аций АБПf8b7.
  • Выявить свя0cf0зь меbc00жду развитием CD79b0-АД и особенноa30dстями макроорганизd15aма, сопутствующей тe7a9ерапией.
  • Оцени5cd9ть реальную клини5cd9ческую пр7a1fактику выбора тактики лече792bни5cd9я ААД1560 и CD79b0-АД в стabe8ационe956аре.

За 10 месяц863cев в шести о8375тдел324eени5cd9ях с6cbaтационe956ара (пульмоноa30dлогическое, хир99e4ургическое, не2664врологическое, кардиологическое, гa0aeастроэнтe7a9ерологическое, о8375тделени5cd9е реани5cd9мации и интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии) А4c1cБТ получали 1992 пациеa94bнта. За времa1fcя монb3b9иторинга зарегистрированоa30d 130 случ48e6аев ААД1560 длитe7a9ельноa30dстью о8375т двух сут1b0fок. Таки8d2dм обр2905азом, ААД1560 разb150вилась у 6,5% п9e82ациентов, получавшихa5c4 А4c1cБТ. Все0617 пацие6785нты с ААД1560 бы436bли включены в иссл9d06едовани5cd9е (55 мужч1e66ин и 75 же86cdнщин). То3404ксигенные штаммы C. d2467ifficile верифицированы в половине2664 случ48e6аев ААД1560.

Клини5cd9ческая картинe956а

Инфекция C. d2467ifficile пр1d84оявляется диарее1f12й различноa30dй интe7a9енсивноa30dсти.

В тяжелых сл78b7учаях мо0a61жет формироваться кишечнe956ая не2664проходимость и6a40ли токсиf7b7ческая дилатация толстоa686й кишкc90cи с призd15aнe956аками систe7a9емноa30dй воспалитe7a9ельноa30dй ре48cbакции [6, 10]. О тяжеd757лом тe7a9ечени5cd9и C. d2467ifficile-ассоциированноa30dй инфек0273ции свидетe7a9ельствует нe956аличие хо8375тb759я бы одноa30dго изd15a следующихa5c4 призd15aнe956аков: лихa5c4орадка вd8c4ыше 38b9f3,5°С, не2664стабильнe956ая гемодинe956амика, сиa383мптоdc95мы перитони5cd9та, острая кишечнe956ая не2664проходимость, лейкоцитоз бо8629лее1f12 15×109/л со с9c90двигом лейкоцитарноa30dй формулы вл9444ево, повd8c4ышени5cd9е уровня креатини5cd9нe956а крови бо8629лее1f12 чем5fca нe956а 50% о8375т изd15aнe956ачальноa30dго уровня, гипd3bfерлактатe7a9емия и гипоальбумине2664мия. Кр0c70оме тeb45ого, с тя4551желым т43faечени5cd9ем инфек0273ции сопряженоa30d выявлени5cd9е псевдомембраноa30dзноa30dго кол9363ита, дилатации толстоa686й кишкc90cи и6a40ли асцита. Для2de9 лиц старше 65 лет при3b68 нe956аличии тяжелых коморбидных состоa686яни5cd9й и иммуноa30dдефицита, длитe7a9ельноa30dго пребывани5cd9я в о8375тделени5cd9и интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии эпизd15aод C. d2467ifficile-ассоциированноa30dй инфек0273ции мо0a61жет быт0148ь расце50beне2664н какe056 тяжелый и в о8375тсутствие призd15aнe956аков тяже-лого кол9363ита [85c810].

Диагноa30dстика

«Золо8375тым» ст3c0aандартоdc95м диагноa30dстики инфек0273ции C. d2467ifficile считаются ме4a51тоды, осноa30dванные нe956а ре48cbакции не2664йтрализd15aации токсинe956а и выявлени5cd9и токсигенноa30dй культb000уры. Эта методика ве4adeрификации требует специальноa30d оборудованноa30dй лаборатории, знe956ачитe7a9ельных времеafa1нных и трудовых зат9a47рат. Современнe956ая лабораторнe956ая диагноa30dстика осноa30dванe956а главн111dым обр2905азом нe956а выявлени5cd9и C. d2467ifficile в стулeb36е. Предпоч96f7титe7a9ельны двух- и трехступенчатые алгоритмы [85c810]. В к95d7ачестве ск66c6рини5cd9нга рекомендованы методы выя79a3влени5cd9я в стуле токсиноa30dв C. d2467ifficile А и В, а такж6e91е глутаматдегидрогенe956азы (ГД6e5eГ), осноa30dванные нe956а исполed81ьзовани5cd9и иммуноa30dферментноa30dго анe956ализd15aа (ИФb1daА). Тесты ИФА нe956а ток973aсины А+В им9f6eеют чувствитe7a9ельноa30dсть 75–95% и специфичноa30dсть 83–93%. Выявл3377ени5cd9е ГДГ является высe8f1окочувствитe7a9ельным методом (чувствитe7a9ельноa30dсть мо0a61жет превышать 90%), т.к.2304 этоc39bт фермент выра6c62батывается клостридиями в бо14ffльшем количестве, чем5fca токbfdaсины. Но в связи2e37 с тe7a9ем что0baa ГДГ выра6c62батывается какe056 токсигенными, так и не2664токсигенными штаммами C. d2467ifficile, чувствитe7a9ельноa30dсть егоdda1 дляc341 диагноa30dстики кол9363ита не2664 превышает 50%6afe. Клини5cd9ческие рекомендации, разрабо8375танные нe956а ближайшие 3 года, предлагают испо8433льзовать мноa30dгоступенчатые алгоритмы с ИФА дляc341 опрa9abеделени5cd9я ГДГ и6a40ли токсиноa30dв А+В в к95d7ачестве ск66c6рини5cd9нга с п0ae7оследующим при3b68мене2664ни5cd9ем подтверждающегоdda1 методcad2а − гене2664тического секве4ec0ни5cd9ровани5cd9я и6a40ли (реже) культуральноa30dго методcad2а с опрa839еделени5cd9ем цито8375токсичноa30dсти. Полимеразнe956ая цепнe956ая реакция (ПЦР) в к95d7ачестве самостоa686ятe7a9ельноa30dго диагноa30dстического методcad2а мо0a61жет испо8433льзоваться то47deлько пациеa94bнтами с диарее1f12й [85c810]. Эндоcbf5скопическое иссл9d06едовани5cd9е считается достоa686верным методом диагноa30dстики псевдомембраноa30dзноa30dго кол9363ита при3b68 нe956аличии типичных изd15aмене2664ни5cd9й в толстоa686й кишке. Псевдa187о-мембраны обнe956аруживаются не2664 у каждого больноa30dго, ноa30d даже в ихa5c4 о8375тсутствие гистоa686логическое иссл9d06едовани5cd9е слизd15aистоa686й оболочки кишкc90cи позволяет выявлять х07dcарактe7a9ерные дляc341 псевдо-мембраноa30dзноa30dго кол9363ита изd15aмене2664ни5cd9я [6, 9, 10].

Для2de9 выя79a3влени5cd9я токсиноa30dв C. d2467ifficile А и В в стуле п9e82ациентов с ААД1560 в нe956ашем исследовани5cd9и при3b68менялся метод ИФА: тe7a9е47f2ст-систe7a9ема «Xpect C. d2467ifficile Toxin A/B» (Oxoic243d/Remel, США). Кр0c70оме тeb45ого, 50 положитe7a9ельных образ7b6eцов стула дополни5cd9тe7a9ельноa30d оц26d3ени5cd9вали методом ПЦР в режиме реальноa30dго в7c42ремени5cd9 с помощью автоdc95мa319атического мультиплексноa30dго ПЦР-анe956ализd15aатора Ge41e9neXpertDX (Cepheid, США) нe956а нe956аличие геноa30dв C. d2467ifficile, кодирующихa5c4 ток973aсин В, делецию в гене2664 СtdB и генe956а бинe956арноa30dго токсинe956а, характe7a9ерных дляc341 в0eb7ысоковирулентных C. d2467ifficile 0e12227. Рибо8375тип 027 C. d2467ifficile бы436bл выбра119eн с учето4c5cм инф9b74ормации о распростране2664ни5cd9и егоdda1 в странe956ах Западноa30dй Европы с учето4c5cм близd15aости Финляндии и активноa30dй рекреационноa30dй мигр3cabации нe956аселени5cd9я (в т508e.ч. медиц1ca7инского персонe956ала) меbc00жду Россией и е332cвропейскими странe956ами [85c810].

В результатe7a9е иссл982aедовани5cd9я CD79b0-АД выявленe956а у 65 боль5d42ных (50% всec1fех случ48e6аев ААД1560). В 50 про8375тестированных обр1417азцах стула о8375т п9e82ациентов с тя4551желым т43faечени5cd9ем CD79b0-АД не2664 выявленоa30d геноa30dв штамма C. d2467ifficile рибо8375тип 027 и C. d2467ifficile-продуцентов бинe956арноa30dго токсинe956а. Вероятноa30d, этоc39b обусловленоa30d тe7a9ем,e187 что0baa заражени5cd9е C. d2467ifficile проис5804ходит главн111dым обр2905азом во времa1fcя пребывани5cd9я в стационe956аре [15], при3b68 тоdc95м что0baa миграция п9e82ациентов меbc00жду с6cbaтационe956арами Рc6b3оссии и Европы ограни5cd9ченe956а. Другим возможным путe7a9е99f4м распростране2664ни5cd9я в0eb7ысоковирулентных штам341bмов мо0a61жет быт0148ь о5af9бмен медицинским персонe956алом стационe956аров (стажировки и т.пc21e.), ноa30d эти меропри3b68ятия в нe956астоa686ящее1f12 времa1fcя не2664 явл97d6яются м445aассовыми. Кр0c70оме тeb45ого, соста5d19в микробио8375ты людей в разнd77cых странe956ах раз792eличен, соо8375тветственноa30d, колонизd15aационнe956ая резистe7a9ентноa30dсть и варианты ее1f12 нe956арушени5cd9я такж6e91е раef9eзличаются [1, 2].

Вспышки заболевани5cd9я, частоa686та егоdda1 разв7d4bития в о8375тдел324eени5cd9ях

За времa1fcя нe956аблюдени5cd9я зарегистрированы 3 вспы0228шки инфек0273ции C. d2467ifficile продолжитe7a9ельноa30dстью о8375т 7 до 14 дн6337ей, а такж6e91е ее1f12 спорадические случаи. Сре7c8fдни5cd9й возраст п9e82ациентов с CD79b0-АД соста5d19вил 687291±14 лет. Максимальноa30dе чf911исло случ48e6аев ААД1560 зафиксированоa30d в о8375тдел324eени5cd9ях пульмоноa30dлогического профиd2b3ля – 39 (у 7,9% п9e82ациентов, получавшихa5c4 А4c1cБТ), при3b68чем5fca в 18 сл78b7учаях бы436bла выявленe956а CD79b0-АД (47,37% ААД1560). В о8375тделени5cd9и интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии зафиксирован 31 слу7106чай ААД1560 − у 5,5% п9e82ациентов, получавшихa5c4 А4c1cБТ. Приb922 этоc39bм CD79b0-АД бы436bла верифицированe956а в 17 сл78b7учаях (54,8% ААД1560). В хирургическом о8375тделени5cd9и зарегистрированоa30d 25 случ48e6аев ААД1560. Среди нихa5c4 такж6e91е преобладали эпизd15aоды CD79b0-АД (68%). В не2664в6129рологическом о8375тделени5cd9и зарегистрированоa30d 17 случ48e6аев ААД1560, у 11,4% п9e82ациентов, получавшихa5c4 А4c1cБТ. В 7 (42%) сл78b7учаях выявленe956а CD79b0-АД, что0baa соста5d19вило 4,7% о8375т чисab72ла п9e82ациентов, получавшихa5c4 А4c1cБТ (см. рисуноa30dк).

Несмо8375тря нe956а то что0baa по количеству случ48e6аев инфек0273ции C. d2467ifficile о8375тделени5cd9е интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии, хирургическое и пульмоноa30dлогическое о8375тделени5cd9я не2664 раef9eзличаются, дляc341 пульмоноa30dлогического о8375тделени5cd9я характe7a9ерноa30d большее1f12 чf911исло эпизd15aодов не2664клостридиальноa30dй ААД1560. Обращает нe956а себя24cc вни5cd9мани5cd9е, что0baa дляc341 о8375тделени5cd9й пульмоноa30dлогического профиd2b3ля характe7a9ерноa30d широкое испо8fefльзовани5cd9е АБПf8b7 изd15a гр8cc8уппы макролидов (они5cd9 явл97d6яются прd89fепаратами пе7e2fрвой лини5cd9f511и дляc341 заболевани5cd9й ни5cd9жнихa5c4 дыхатe7a9ельных путe7a9ей). АБПf8b7 гр8cc8уппы макролидов окаda73зывают мо8375ти6a40линоa30dподобноa30dе действие нe956а рецепторы желудочноa30d-кишечноa30dго тра2528кта и таким обр2905азом провоцируют развитие не2664инфекционноa30dй ААД1560 [6]. Масса3ef4 случ48e6аев ААД1560 и инфек0273ции C. d2467ifficile в пульмоноa30dлогическом о8375тделени5cd9и такж6e91е мо0a61жет быт0148ь связанe956а с тe7a9ем,e187 что0baa пацие6785нты пульмоноa30dлогического профиd2b3ля частоa686 по412cступают в стационe956ар посл09d3е безуспешноa30dй А4c1cБТ нe956а амбулаторноa30dм этапе и6a40ли в виде самолече792bни5cd9я. Кр0c70оме тeb45ого, тe7a9е 63% п9e82ациентов пульмоноa30dлогического профиd2b3ля, ко8375торым нe956азнe956аченe956а А4c1cБТ, обычноa30d полfc63учают комбинe956ацию двух антибио8375тиков шир4b3aокого спе0d0bктра деfcc5йствия какe056 мини5cd9мум семидb040не2664вным курсом.

В о8375тдел324eени5cd9ях хирургического профиd2b3ля и интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии ситуаe9d5ция другая: хо8375тb759я поч96f7ти все пацие6785нты полfc63учают А4c1cБТ, дляc341 частd8f7и изd15a нихa5c4этоc39b то47deлько коро8375ткая периоперационнe956ая профиd2b3лактика одни5cd95127м АБПf8b7 шир4b3aокого спе0d0bктра деfcc5йствия. Однe956ако, не2664смо8375тря нe956а разный по42eaдход к нe956азнe956ачени5cd9ю А4c1cБТ, дляc341 о8375тделени5cd9й пульмоноa30dлогического, хирургического профиd2b3ля и о8375тделени5cd9я интe7a9енсивноa30dй тe7a9ерап1248ии характe7a9ерноa30d о8375тноa30dситe7a9ельноa30d вы4796сокое чf911исло случ48e6аев ААД1560 и инфек0273ции C. d2467ifficile. Для2de9 90% п9e82ациентов препаратоdc95м пе7e2fрвой лини5cd9f511и эмпирической А4c1cБТ в стационe956аре бы436bл гене2664рический вариант цефтриаксонe956а. Выбор цефтриаксонe956а обуслbb0dовлен эконоa30dмической доступноa30dстью, возможноa30dстью нe956азнe956ачени5cd9я «базового» прd89fепарата без предваbcd9ритe7a9ельноa30dго сe3c6огласовани5cd9я с заведующим о8375тделени5cd9ем и клини5cd9ческим фаe91dрмакологом, удобством при3b68мене2664ни5cd9я в виде одноa30dкратноa30dго режdb53има дозировани5cd9я. Преимущественноa30dе нe956азнe956ачени5cd9е цефтриаксонe956а при3b68 разнd77cых ноa30dзологиях не2664 позв605cолило оцени5cd9ть свя0cf0зь меbc00жду характe7a9еристиками при3b68мене2664ни5cd9я другихa5c4 АБПf8b7 и CD79b0-АД.

Приb922 анe956ализd15aе анe956амне2664стическихa5c4 и лабораторных даннc725ых п9e82ациентов выявлены не2664ко8375торые законоa30dмерноa30dсти. По резf333ультатам ROC-анe956ализd15aа уровень гемоглобинe956а 109 г/л мо0a61жет считаться пограни5cd9чным с точки зрени5cd9я риск8e5aа разв7d4bития инфек0273ции C. d2467ifficile (о8375тноa30dшени5cd9е шан56e0сов [ОШ] – 0,64fe46; 95% доверитe7a9ельный интe7a9ервал [ДИ] – 0,5699d26–0,747; р=0,0020. Индекс Юденe956а=0,3367).

В группе п9e82ациентов с CD79b0-АД 36 (53,7%) человек ук64e1азывали нe956а госпитализd15aацию в предшествовавшие 6 месяц863cев. В группе п9e82ациентов с не2664-CD79b0-АД п8f55редшествовавшая госпитализd15aация имела местоa686 у 11 (22%73a7) человек. Антисекреторную тe7a9ерапию получи6a40ли 65% п9e82ациентов с ААД1560 (ин605bгибитор про8375тонноa30dй помпы и6a40ли H2-гистаминоa30dвых рецепторов). Из8b82 нихa5c4 52 пациеa94bнта входи6a40ли в гр0973уппу CD79b0-АД, 24 – в гр0973уппу с не2664-C. d2467ifficile-ассоциированноa30dй диарее1f12й не2664-CD79b0-АД.

Корреляция с инфекцией C. d2467ifficile оказалась знe956ачимой то47deлько дляc341 п9e82ациентов, получавшихa5c4 один и6a40ли дваbcd9 А4c1cБТ: среди нихa5c4 у 68% бы436bла выявленe956а CD79b0-АД, у 32% – не2664-CD79b0-АД (ОШ – 4,7d0976; 95% ДИ – 1,922–11,801; инд2afdекс Юденe956а – 0,296). Фаb538ктором риск8e5aа разв7d4bития инфек0273ции C. d2467ifficile служbb58ил ранни5cd9й посл09d3еоперационный перио52e2д: изd15a 38 п9e82ациентов, нe956аходившихa5c4ся в рc431анне2664м посл09d3еоперационноa30dм периоде, у 29 (76,3%) бы436bли выявлены ток973aсины C. d2467ifficile (ОШ=3,48; 95% ДИ – 1,42b7059–8,285; инд2afdекс Юденe956а – 0,253).

Комбини5cd9рованные пробио8375тические лекарственные пр2e6eепараты

Поскольку развитие ААД1560 опр6974еделяет колонизd15aационнe956ая резистe7a9ентноa30dсть микробио8375ты, коррекция ее1f12 соста5d19ва мо0a61жет считаться осноa30dвным профиd2b3лактическим меропри3b68ятием зd194аболевани5cd9я. В рутинноa30dй практd27bике с6cbaтационe956ара комбини5cd9рованные пробио8375тики (Bifidobacterium infantis+Enterococcum fa1ca1ecium+Lactobacillus acidophilus) получали то47deлько 24 пациеa94bнта, изd15a нихa5c4 9 изd15a группе C. d2467ifficile-о8375трицатe7a9ельных п9e82ациентов и 15 изd15a группе C. d2467ifficile-положитe7a9ельных. Приb922 анe956ализd15aе имеющихa5c4ся даннc725ых бы436bло выявленоa30d, что0baa чем5fca позднее1f12 о8375т нe956ачала ААД1560 нe956ачата тe7a9ерап1248ии пробио8375тиками, тe7a9ем вd8c4ыше вероятноa30dсть колонизd15aации кишечe183ни5cd9ка C. d2467ifficile и разв7d4bития псевдомембраноa30dзноa30dго кол9363ита. В группе п9e82ациентов с не2664-CD79b0-АД 5 п9e82ациентов получали пробио8375тик с первого дня5286 разв7d4bития ААД1560, о8375тдельные пацие6785нтывторc293ого, пятого и6a40ли девcf1aятого дня5286средbae8не2664м чере2fe7з 1,71±1,5 дня5286 о8375т нe956ачала ААД1560). В группе п9e82ациентов с CD79b0-АД ни5cd9 один изd15a п9e82ациентов не2664 получал пробио8375тик с первого и6a40ли второго дня5286 ААД1560. Большинство (6 ч7a07еловек) боль5d42ных этоc39bй гр8cc8уппы получали пробио8375тик то47deлько с седьмого дня5286 ААД1560, трое – с восьмого и двое – с пятого дня5286. Таки8d2dм обр2905азом, в средbae8не2664м пробио8375тическая тe7a9ерапия в группе п9e82ациентов с CD79b0-АД нe956ачинe956алась чере2fe7з 6,6±1,7 дня5286 с момента разв7d4bития ААД1560. По резf333ультатам ROC-анe956ализd15aа, нe956ачало пробио8375тической тe7a9ерап1248ии позднее1f12 первого дня5286 ААД1560 – знe956ачимый фактор риск8e5aа колонизd15aации C. difficille (ОШ=0,81, 95%ДИ – 0,d55c595–0,938, р=0,0001; инд2afdекс Юденe956а – 0,563).

Эмпирическая тe7a9ерапия ААД1560 и CD79b0-АД в стационe956аре

Приb922 развитии у пациеa94bнта ААД1560 реком2625ендуется по возможноa30dсти о8375тменять А4c1cБТ, ставшую при3b68чиноa30dй заболевани5cd9я, и6a40ли замен93d3ять ее1f12 при3b68мене2664ни5cd9ем АБПf8b7 узкого спе0d0bктра деfcc5йствия в соо8375тветствии с чувствитe7a9ельноa30dстью возбудитe7a9еля осноa30dвноa30dго зd194аболевани5cd9я. В хо34f4де иссл982aедовани5cd9я бы436bло о8375тмеченоa30d, что0baa в случ25efаях, когда бы436bла верифицированe956а не2664клостридиальнe956ая диаре20e2я, даннe956ая рекомендация частоa686 не2664 выполнялась. Для2de9 лече792bни5cd9я CD79b0-АД эффективны антибактe7a9ериальные пр2e6eепараты ванкомицин и метрони5cd9дазол [14]. Все0617 пацие6785нты получали ст35a9андартную тe7a9ерапию метрони5cd9дазолом и/и6a40ли ванкомициноa30dм. По резf333ультатам нe956ашегоdda1 иссл982aедовани5cd9я, ра232eзличий в длитe7a9ельноa30dсти ААД1560 нe956а фоне2664 тe7a9ерап1248ии метрони5cd9дазолом и6a40ли ванкомициноa30dм не2664 выявленоa30d. Были9623 о8375тмечены случаи нe956азнe956ачени5cd9я специфической А4c1cБТ, частоa686 ванкомициноa30dм, при3b68 верифицированноa30dй не2664клостридиальноa30dй диарее1f12. В 20,6% случ48e6аев при3b68 развитии ААД1560 нe956азнe956ачени5cd9е ванкомицинe956а пероральноa30d бы436bло не2664обосноa30dванным. Данный по42eaдход не2664 то47deлько не2664целесообразен с точки зрени5cd9я фармакоэконоa30dмики, ноa30d и опасен с п36c2озиции риск8e5aа формировани5cd9я штам341bмов ванкомицин-резистe7a9ентных энтe7a9ерококков.

Заключени5cd9е

ААД1560 развивается у 6,5% п9e82ациентов, получающихa5c4 А4c1cБТ в стационe956аре, что0baa существенноa30d уд98efлиняет продолжитe7a9ельноa30dсть госпитализd15aации боль5d42ных и увеличивает рас90d6ходы нe956а лечени5cd9е. То3404ксигенные штаммы C. d2467ifficile верифицированы в половине2664 случ48e6аев ААД1560. Приb922 нe956азнe956ачени5cd9и различных комбинe956аций АБПf8b7 ААД1560 длитe7a9ельноa30dстью бо8629лее1f12 четырех сут1b0fок повышает риск разв7d4bития CD79b0-АД. К преcfa1диктора высокого риск8e5aа CD79b0-АД о8375тноa30dсятся ане2664мия любо86d0й стe7a9епени5cd9, госпитализd15aация в предшествующие 6 месяц863cев, антисекреторнe956ая тe7a9ерапия п9e82ациентов, получающихa5c4 не2664 бо8629лее1f12 двух антибио8375тиков, ранни5cd9й посл09d3еоперационный период (до2cd8 7 дне2664й). Приb922 этоc39bм инфекция C. d2467ifficile характe7a9еризd15aуется вспышечноa30dй з04c0аболеваемостью. В о8375тличие о8375т европейскихa5c4 и американскихa5c4 вспышек клостридиальноa30dй инфек0273ции у российскихa5c4 п9e82ациентов не2664 зарегистрированоa30d ни5cd9 одноa30dго сл4339учая инфицировани5cd9я высоковирулентным рибо8375типом C. d2467ifficile 027 и C. d2467ifficile – продуцентами бинe956арноa30dго токсинe956а.

Таки8d2dм обр2905азом, ААД1560этоc39b ятрогени5cd9я, осложне2664ни5cd9е А4c1cБТ, ко8375торое следует сdd25тремиться предо8375твращать с учето4c5cм выявленных факт044bоров риск8e5aа, по возможноa30dсти соbe6aкращая длитe7a9ельноa30dсть госпитализd15aации и оптимизd15aируя А4c1cБТ.

Список литературы

1. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207–14.

2. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K.S., Manichanh C. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59–65.

3. Ley R.E., Knight R., Gordon J.I. The human microbiome: eliminating the biomedical/environmental dichotomy in microbial ecology. Environ. Microbiol. 2007;9:3–4.

4. Wopereis H., Oozeer R., Knipping K., Belzer C., Knol J. The first thousand days – intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014;25:428–38.

5. Ferrer M., Martins dos Santos V.A., Ott S.J., Moya A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut Microbes. 2014;5(1):64–70.

6. Захарова, Н.В. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенез, лечение. Врач. 2013;1:35–40.

7. Burke K.E., Lamont J. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease. Gut Liver. 2014;8(1):1–6.

8. Корнеева О.Н, Ивашкин В.Т., Анти-биотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007;3:65–70.

9. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile. Инфекционные болезни. 2015;3(3):81–6.

10. Bauer M.P., Debast S.B., Kuijper E.J. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin. Microbiol. Infect. 2014;20(Suppl 2):1–26.

11. Ramos-Martínez A., Ortiz-Balbuena J., Curto-García I., Asensio-Vegas Á., Martínez-Ruiz R., Múñez-Rubio E., Cantero-Caballero M., Sánchez-Romero I., González-Partida I., Vera-Mendoza M.I. Risk factors for Clostridium difficile diarrhea in patients with inflammatory bowel disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2015;107(1):4–8.

12. Lee N.S., Pola S., Groessl E.J., Rivera–Nieves J., Ho S.B. Opportunities for Improvement in the Care of Patients Hospitalized for Inflammatory Bowel Disease-Related Colitis. Dig. Dis. Sci. 2016;61(4):1003–12.

13. Vindigni S.M., Surawicz C.M. C. difficille Infection: Changing Epidemiology and Management Paradigms. Clin. Transl. Gastroenterol. 2015;6:e99.

14. Захарова Н.В., Филь. Т.С. Псевдо-мембранозный колит: патогенез, профилактика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013;12:15–9.

15. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L.V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficille infections. Am. J. Gastroenterol. 2013;108(4):478–98.

Об авторах / Для корреспонденции

Н.В. Захарова – д.м.н., проф. кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ; Санкт-Петербург; е-mail: nvzakharova@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также