Антибиотикоассоциированная диарея: стратификация факторов риска развития инфекции Clostridium difficile в многопрофильном стационаре

23.12.2016
Просмотров: 842

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

В статье представлены результаты неинтервенционного проспективного когортного исследования частоты развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и оценки факторов риска развития ААД у пациентов многопрофильного стационара. Проанализирована структура внутрибольничной ААД. Диагностика токсинов инфекции Clostridium difficile и высоковирулентных штаммов микроорганизма проведена посредством двуступенчатого алгоритма: иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени. Установлено, что ААД развивается на фоне антимикробной терапии в 6,5% случаев. При этом ассоциированная с C. difficile диарея составляет 50% случаев ААД. Выделены факторы риска развития C. difficile-ассоциированной ААД: анемия, ранний послеоперационный период, госпитализация в прошедшие шесть месяцев, антисекреторная терапия.

В органи083fзме ч4d05еловека сод1aa2ержится 1014 м3afdикробных кл3d08еток и 3×106 м3afdикробных гено3041в, в де0d63сять раз больше, чем6d38 собственных кл3d08еток и гено3041в ч4d05еловека. Масш3330табные проекты, посвященные иa937зучен7faaию микробиома ч4d05еловека, та8631кие ка8b5cк HMP (Hc502uman Microbiome Project) и MetaHIT (The Meta7174genomics project of the Human Intestinal T2e68ract), показали, что7838 в толсто4fafм кишечн7faaике ч4d05еловека обитает около 400b5bc0 видов микрооргани083fзмов, п88d7ричем6d38 чис5f81ло ана62f1эробов бол994dее92d6 чем6d38 в сто4faf раз превышает к2d3dоличество аэробов [1, 2]. Согласно3041 метагено3041мно3041му ана62f1ли27f3зу, и083fз существующих4b88 55 домин7faaирует то5928лько не2868ск68b4олько групп – фил980a бакт351bерий, определяющих4b88 раe9d1зличные энт351bеротccecипы ч4d05еловека: Ac6153tinobacteriaт6f90.ч. Bifie9dadobacterium), Bacteroidetes, Firmicutes (в т6f90.ч. Lactobacillus, Clost5590ridium, Eubacterium и Rumc57binococcus) и Proteobacteria (на62f1пc48fример, Enterobacter spp.) [cd5a3]. В детском возра003cст351bе преобладают бифидобакт351bерии, но3041 с возрасто4fafм их4b88 доля сн7faaижается, хо746cтя роль остается зна62f1чит351bельно3041й [4].

Антибакт351bериальные прe776епараты (АБП84a0) широко испол870cьзуются в мно3041гопрофил980aьно3041м ст1f35ациона62f1ре. Сан7faaируя очаг инфек2863ции, антибиотccecики на62f1рушают активно3041е функцион7faaирован7faaие кишечно3041й мик5d5bрофлоры, и083fзменяют плотccecно3041сть и состfb5fав микробиотccecы, таксоно3041мическое соотccecно3041шен7faaие родов, инeb60декс α-разно3041образия – обеднe6d0яется качесcd16твенный состfb5fав бакт351bериально3041го сообщества [98105]. Под0c3d влиян7faaием антибиотccecиков проис5dd2ходит сн7faaижен7faaие колони083fзационно3041й резист351bентно3041сти, котccecорая является осно3041вным фактором, препятствующим ро5582сту патогенных микрооргани083fзмов [98105]. При880fчино3041й инфекционно3041й антибиотccecикоассоциированно3041й д949bиареи (А32a8АД) м3fcbогут бытaec9ь на62f1рушен7faaие микробиоцено3041за толсто4fafй к036cишки, синд4013ром и083fзбыточно3041го бакт351bериально3041го р7b85оста в тонкой кишкbd65е, кандидоз кишеb724чн7faaика, кол2631они083fзация Сlostridium diffa41aicile илиf524 Klebsiella oxytoca [6].

C. diffa41aicile – спорообразующая грамположит351bельна62f1я облигатно3041на62f1эробна62f1я палочка, попадает в органи083fзм пу1609т351bем загла36faтыван7faaия спор, обычно3041 перед4483аваемых отccec других4b88 паци6331ентов че928eрез руки м8a65едицинского персона62f1ла илиf524 м93dcедицинское оборудован7faaие. Споры усто4fafйчивы в кислой средdea7е желудка, попадая в кишечн7faaик, он7faaи прd91eорастают в вегетативную ф6697орму, колони083fзируя толстую киbbf8шку и в ря47a0де случ79afаев вызывая кол043cит [7]. Госпитали083fзация пациеe707нта повышает риск разви5285тия C. diffa41aicile-ассоциированно3041й д949bиареи (Ce985D-АД) [8, 9]. Вне2868больн7faaична62f1я инфекция C. diffa41aicile (community-acquired CDffa7I) диагно3041стируется в слу2124чаях, когда сиab8eмптом33b4ы д949bиареи развилиf524сь вне2868 стац254fиона62f1ра в т351bечен7faaие 48 часов послеff04 п654dоступлен7faaия в стациона62f1р илиf524 че928eрез 12 не28681310дель послеff04 выписки и083fз стац254fиона62f1ра [10]2d9e.

Помимо возд8ea9ействия антибакт351bериально3041й т351bерba0eапии (АБ3b1dТ) кишечна62f1я миdadbкробиотccecа т351bеряет колони083fзационную резист351bентно3041сть п88d7ри тяжелых с0e61ист351bемных заб7841олеван7faaиях (сахарный диабе2cdeт, хрон7faaическая сердечна62f1я не2868достаточно3041сть, хрон7faaическая бол689bезнь поче949cк) и воспалит351bельных заб7841олеван7faaиях кишеb724чн7faaика. В ц0849елом в популяции за9600болеваемость инфекцией C. diffa41aicile состfb5fавляет 0,4%, у паци6331ентов с вос7ef5палит351bельными з12bdаболеван7faaиями кишеb724чн7faaика – 1,7% (язвенный кол043cит – 2,8%, бол689bезнь Крона62f1 – 1%) [11–13]. Согласно3041 межд66aaуна62f1родным рекомендациям, все пац378aиенты с вос7ef5палит351bельными з12bdаболеван7faaиями кишеb724чн7faaика, впервые госпитали083fзированные с данно3041й пат2e5eологией, а та9593кже п88d7ри появлен7faaии д949bиареи в период ремиссии должн1934ы бытaec9ь т351bестированы на62f1 но3041сит351bельство токсигенных C. diffa41aicile, особенно3041 п88d7ри на62f1личии дополн7faaит351bельных факт6250оров р08a6иска, в т6f90.ч. послеff04 перене2868сенно3041й колэктом33b4ии.

Результаты собственных исследован7faaий

В условиях раe9cfботccecы мно3041гопрофил980aьно3041го стац254fиона62f1ра испол77a3ьзован7faaие антим3afdикробных препаратов шир5429окого с105cпектраэто6066 общеп88d7ринятая практика. При880f это6066м у б8e3fольных часто4faf развивается дba5fиарея, требующая дополн7faaит351bельно3041го обслfc04едован7faaия, л54afечен7faaия и удлин3894ен7faaия сроков пребыван7faaия в стациона62f1ре [14]. Учтяaace большую зна62f1чимость данно3041й проблемы не2868 то5928лько дл093dя пациеe707нта, но3041 и дл093dя общественно3041го здравоохране2868н7faaия, мы п50f5ровели и3845сследован7faaие с це1b54лью выявить факторы р08a6иска разви5285тия А32a8АД у паци6331ентов мно3041гопрофил980aьно3041го стац254fиона62f1ра.

В задачи исслbcdaедован7faaия входило:

  • Проана62f1ли083fзировать часто4fafту разви5285тия А32a8АД и Ce985D-АД у паци6331ентов мно3041гопрофил980aьно3041го стац254fиона62f1ра.
  • Выявить часто4fafту в57ccстречаемости высоковирулентно3041го риботccecипа 027 C. diffa41aicile и C. diffa41aicile-продуцентов бина62f1рно3041го токсина62f1 в с649eтруктуре А32a8АД.
  • Изb4d8учить часто4fafту разви5285тия Ce985D-АД п88d7ри на62f1зна62f1чен7faaии различных комбина62f1ций АБП84a0.
  • Выявить связь248e ме7315жду развитием Ce985D-АД и особенно3041стями макрооргани083fзма, сопутствующей т351bерапией.
  • Оцен7faaить реальную клин7faaическую праcd49ктику выбора тактики л54afечен7faaия А32a8АД и Ce985D-АД в ст1f35ациона62f1ре.

За 10 месяц4936ев в шести отccecдел6769ен7faaиях стац254fиона62f1ра (пульмоно3041логическое, хир7758ургическое, не2868врологическое, кардиологическое, га9971строэнт351bерологическое, отccecделен7faaие реан7faaимации и инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии) АБ3b1dТ получали 1992 пациеe707нта. За вреf7b8мя моbc52н7faaиторинга зарегистрировано3041 130 случ79afаев А32a8АД длит351bельно3041стью отccec двух с0194уток. Такимb2e9 оb2d3бразом, А32a8АД раз708dвилась у 6,5% паци6331ентов, получавших4b88 АБ3b1dТ. Все9b1b пац378aиенты с А32a8АД былdbc8и включены в и3845сследован7faaие (55 мужч0320ин и 75 женщи079bн). Токс6f84игенные штаммы C. diffa41aicile верифицированы в половине2868 случ79afаев А32a8АД.

Клин7faaическая картина62f1

Инфекция C. diffa41aicile проcf3cявляется диарее92d6й различно3041й инт351bенсивно3041сти.

В тяжелых случ0b9bаях моf9f7жет формироваться кишечна62f1я не2868проходимость илиf524 ток5815сическая дилатация толсто4fafй к036cишки с при083fзна62f1ками сист351bемно3041й воспалит351bельно3041й реа7116кции [6, 10]. О тяa1a3желом т351bечен7faaии C. diffa41aicile-ассоциированно3041й инфb5b9екции свидет351bельствует на62f1личие хо746cтя бы одно3041го и083fз следующих4b88 при083fзна62f1ков: лих4b88орадка в41ecыше 38,593d3°С, не2868стабильна62f1я гемодина62f1мика, сиab8eмптом33b4ы перитон7faaита, острая кишечна62f1я не2868проходимость, лейкоцитоз бол994dее92d6 15×109/л со сc4afдвигом лейкоцитарно3041й формулы влеaef4во, пов41ecышен7faaие уровня креатин7faaина62f1 крови бол994dее92d6 чем6d38 на62f1 50% отccec и083fзна62f1чально3041го уровня, ги0282перлактат351bемия и гипоальбумине2868мия. Кроc5dcме т49f7ого, с тяжf3abелым тa156ечен7faaием инфb5b9екции сопряжено3041 выявлен7faaие псевдомембрано3041зно3041го кол043cита, дилатации толсто4fafй к036cишки илиf524 асцита. Для3a42 лиц старше 65 лет п88d7ри на62f1личии тяжелых коморбидных состо4fafян7faaий и иммуно3041дефицита, длит351bельно3041го пребыван7faaия в отccecделен7faaии инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии эпи083fзод C. diffa41aicile-ассоциированно3041й инфb5b9екции моf9f7жет бытaec9ь ра6ea5сцене2868н ка8b5cк тяжелый и в отccecсутствие при083fзна62f1ков тяже-лого кол043cита [10]2d9e.

Диагно3041стика

«Золотccecым» ста55b9ндартом33b4 диагно3041стики инфb5b9екции C. diffa41aicile считаются мет99f5оды, осно3041ванные на62f1 реа7116кции не2868йтрали083fзации токсина62f1 и выявлен7faaии токсигенно3041й кульe979туры. Эта методика вериф1e71икации требует специально3041 оборудованно3041й лаборатории, зна62f1чит351bельных време55d4нных и трудовых затр9efdат. Современна62f1я лабораторна62f1я диагно3041стика осно3041вана62f1 глаd4c2вным оb2d3бразом на62f1 выявлен7faaии C. diffa41aicile в с9d44туле. Предпочтf5a3ит351bельны двух- и трехступенчатые алгоритмы [10]2d9e. В качесcd16тве скрc4b5ин7faaинга рекомендованы методы выявл0055ен7faaия в стуле токсино3041в C. diffa41aicile А и В, а та9593кже глутаматдегидрогена62f1зы (ГДГ318f), осно3041ванные на62f1 испо4ac4льзован7faaии иммуно3041ферментно3041го ана62f1ли083fза (ИФА1914). Тесты ИФА на62f1 токс86d7ины А+В име31a3ют чувствит351bельно3041сть 75–95% и специфично3041сть 83–93%. Выявac0cлен7faaие ГДГ является выс4d28окочувствит351bельным методом (чувствит351bельно3041сть моf9f7жет превышать 90%), т.кf7a5. это6066т фермент выраb146батывается клостридиями в б56d6ольшем количестве, чем6d38 токси0297ны. Но в связи5ce4 с т351bем что7838 ГДГ выраb146батывается ка8b5cк токсигенными, так и не2868токсигенными штаммами C. diffa41aicile, чувствит351bельно3041сть егb0e7о дл093dя диагно3041стики кол043cита не2868 превышает 50%.4864 Клин7faaические рекомендации, разработccecанные на62f1 ближайшие 3 года, предлагают испоbfaeльзовать мно3041гоступенчатые алгоритмы с ИФА дл093dя опb15eределен7faaия ГДГ илиf524 токсино3041в А+В в качесcd16тве скрc4b5ин7faaинга с послеff043e25дующим п88d7римене2868н7faaием подтверждающегb0e7о мето71c0да − гене2868тического сd98eеквен7faaирован7faaия илиf524 (реже) культурально3041го мето71c0да с опредef39елен7faaием цитотccecоксично3041сти. Полимеразна62f1я цепна62f1я реакция (ПЦР) в качесcd16тве самосто4fafят351bельно3041го диагно3041стического мето71c0да моf9f7жет испоbfaeльзоваться то5928лько пациеe707нтами с диарее92d6й [10]2d9e. Э9012ндоскопическое и3845сследован7faaие считается досто4fafверным методом диагно3041стики псевдомембрано3041зно3041го кол043cита п88d7ри на62f1личии типичных и083fзмене2868н7faaий в толсто4fafй кишке. Псевae76до-мембраны обна62f1руживаются не2868 у каждого больно3041го, но3041 даже в их4b88 отccecсутствие гисто4fafлогическое и3845сследован7faaие сли083fзисто4fafй оболочки к036cишки позволяет выявлять хf16dаракт351bерные дл093dя псевдо-мембрано3041зно3041го кол043cита и083fзмене2868н7faaия [6, 9, 10].

Для3a42 выявл0055ен7faaия токсино3041в C. diffa41aicile А и В в стуле паци6331ентов с А32a8АД в на62f1шем исследован7faaии п88d7рименялся метод ИФА: т351bесe9f4т-сист351bема «Xpect C. diffa41aicile Toxin A/B» (Oxo7db8id/Remel, США). Кроc5dcме т49f7ого, 50 положит351bельных об1520разцов стула дополн7faaит351bельно3041 оце6a42н7faaивали методом ПЦР в режиме реально3041го времb87eен7faaи с помощью а58bbвтом33b4атического мультиплексно3041го ПЦР-ана62f1ли083fзатора Gen8b4feXpertDX (Cepheid, США) на62f1 на62f1личие гено3041в C. diffa41aicile, кодирующих4b88 токс86d7ин В, делецию в гене2868 СtdB и гена62f1 бина62f1рно3041го токсина62f1, характ351bерных дл093dя высок9877овирулентных C. diffa41aicile 027.73dd Риботccecип 027 C. diffa41aicile былdbc8 выбр1e74ан с уче524bтом33b4 и7f16нформации о распростране2868н7faaии егb0e7о в страна62f1х Западно3041й Европы с уче524bтом33b4 бли083fзости Финляндии и активно3041й рекреационно3041й м9bb6играции на62f1селен7faaия (в т6f90.ч. м8a65едицинского персона62f1ла) ме7315жду Россией и е234fвропейскими страна62f1ми [10]2d9e.

В результат351bе исслbcdaедован7faaия Ce985D-АД выявлена62f1 у 65 б8e3fольных (50% всех60f9 случ79afаев А32a8АД). В 50 протccecестированных образ2d11цах стула отccec паци6331ентов с тяжf3abелым тa156ечен7faaием Ce985D-АД не2868 выявлено3041 гено3041в штамма C. diffa41aicile риботccecип 027 и C. diffa41aicile-продуцентов бина62f1рно3041го токсина62f1. Вероятно3041, это6066 обусловлено3041 т351bем,32d3 что7838 заражен7faaие C. diffa41aicile проис5dd2ходит глаd4c2вным оb2d3бразом во вреf7b8мя пребыван7faaия в стациона62f1ре [15], п88d7ри том33b4 что7838 миграция паци6331ентов ме7315жду стац254fиона62f1рами Рос5b02сии и Европы огран7faaичена62f1. Другим возможным пу1609т351bем распростране2868н7faaия высок9877овирулентных шт0b6dаммов моf9f7жет бытaec9ь обме1705н медицинским персона62f1лом стациона62f1ров (стажировки и т.п.)40b5, но3041 эти мероп88d7риятия в на62f1сто4fafящее92d6 вреf7b8мя не2868 явля09c4ются мf794ассовыми. Кроc5dcме т49f7ого, состfb5fав микробиотccecы людей в разe1ccных страна62f1х разлd02aичен, соотccecветственно3041, колони083fзационна62f1я резист351bентно3041сть и варианты ее92d6 на62f1рушен7faaия та9593кже ра7e38зличаются [1, 2].

Вспышки заболеван7faaия, часто4fafта егb0e7о разви5285тия в отccecдел6769ен7faaиях

За вреf7b8мя на62f1блюден7faaия зарегистрированы 3 вспы15cbшки инфb5b9екции C. diffa41aicile продолжит351bельно3041стью отccec 7 до 14 дне2868йe55e, а та9593кже ее92d6 спорадические случаи. Сffb3редн7faaий возраст паци6331ентов с Ce985D-АД состfb5fавил 61±1bc904 лет. Максимально3041е чис5f81ло случ79afаев А32a8АД зафиксировано3041 в отccecдел6769ен7faaиях пульмоно3041логического профил980aя – 39 (у 7,9% паци6331ентов, получавших4b88 АБ3b1dТ), п88d7ричем6d38 в 18 случ0b9bаях былdbc8а выявлена62f1 Ce985D-АД (47,37% А32a8АД). В отccecделен7faaии инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии зафиксирован 31 случаaf4eй А32a8АД − у 5,5% паци6331ентов, получавших4b88 АБ3b1dТ. При880f это6066м Ce985D-АД былdbc8а верифицирована62f1 в 17 случ0b9bаях (54,8% А32a8АД). В хирургическом отccecделен7faaии зарегистрировано3041 25 случ79afаев А32a8АД. Среди них4b88 та9593кже преобладали эпи083fзоды Ce985D-АД (68%). В не28683279врологическом отccecделен7faaии зарегистрировано3041 17 случ79afаев А32a8АД, у 11,4% паци6331ентов, получавших4b88 АБ3b1dТ. В 7 (42%) случ0b9bаях выявлена62f1 Ce985D-АД, что7838 состfb5fавило 4,7% отccec числe359а паци6331ентов, получавших4b88 АБ3b1dТ (см. рисуно3041к).

Несмотccecря на62f1 то что7838 по количеству случ79afаев инфb5b9екции C. diffa41aicile отccecделен7faaие инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии, хирургическое и пульмоно3041логическое отccecделен7faaия не2868 ра7e38зличаются, дл093dя пульмоно3041логического отccecделен7faaия характ351bерно3041 большее92d6 чис5f81ло эпи083fзодов не2868клостридиально3041й А32a8АД. Обращает на62f1 себec05я вн7faaиман7faaие, что7838 дл093dя отccecделен7faaий пульмоно3041логического профил980aя характ351bерно3041 широкое испол77a3ьзован7faaие АБП84a0 и083fз групп5b66ы макролидов (он7faaи явля09c4ются препcec5аратами пер8974вой ли6bd2н7faaии дл093dя заболеван7faaий н7faaижних4b88 дыхат351bельных пут351bей). АБП84a0 групп5b66ы макролидов оказыb833вают мотccecилиf524но3041подобно3041е действие на62f1 рецепторы желудочно3041-кишечно3041го тр704fакта и таким оb2d3бразом провоцируют развитие не2868инфекционно3041й А32a8АД [6]. Масса4baa случ79afаев А32a8АД и инфb5b9екции C. diffa41aicile в пульмоно3041логическом отccecделен7faaии та9593кже моf9f7жет бытaec9ь связана62f1 с т351bем,32d3 что7838 пац378aиенты пульмоно3041логического профил980aя часто4faf п478aоступают в стациона62f1р послеff04 безуспешно3041й АБ3b1dТ на62f1 амбулаторно3041м этапе илиf524 в виде самол54afечен7faaия. Кроc5dcме т49f7ого, т351bе 63% паци6331ентов пульмоно3041логического профил980aя, котccecорым на62f1зна62f1чена62f1 АБ3b1dТ, обычно3041 по6a7bлучают комбина62f1цию двух антибиотccecиков шир5429окого с105cпектра д8ea9ействия ка8b5cк мин7faaимум семиf1f8дне2868вным курсом.

В отccecдел6769ен7faaиях хирургического профил980aя и инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии ситedf9уация другая: хо746cтя почтf5a3и все пац378aиенты по6a7bлучают АБ3b1dТ, дл093dя част58aaи и083fз них4b88это6066 то5928лько коротccecкая периоперационна62f1я профил980aактика одн7faaим49fe АБП84a0 шир5429окого с105cпектра д8ea9ействия. Одна62f1ко, не2868смотccecря на62f1 разный подхо15acд к на62f1зна62f1чен7faaию АБ3b1dТ, дл093dя отccecделен7faaий пульмоно3041логического, хирургического профил980aя и отccecделен7faaия инт351bенсивно3041й т351bерba0eапии характ351bерно3041 отccecно3041сит351bельно3041 высок3fe0ое чис5f81ло случ79afаев А32a8АД и инфb5b9екции C. diffa41aicile. Для3a42 90% паци6331ентов препаратом33b4 пер8974вой ли6bd2н7faaии эмпирической АБ3b1dТ в стациона62f1ре былdbc8 гене2868рический вариант цефтриаксона62f1. Выбор цефтриаксона62f1 обус762aловлен эконо3041мической доступно3041стью, возможно3041стью на62f1зна62f1чен7faaия «базового» препcec5арата без пред4df6варит351bельно3041го согла6be8сован7faaия с заведующим отccecделен7faaием и клин7faaическим фармd982акологом, удобством п88d7римене2868н7faaия в виде одно3041кратно3041го режи3a85ма дозирован7faaия. Преимущественно3041е на62f1зна62f1чен7faaие цефтриаксона62f1 п88d7ри разe1ccных но3041зологиях не2868 позв3485олило оцен7faaить связь248e ме7315жду характ351bеристиками п88d7римене2868н7faaия других4b88 АБП84a0 и Ce985D-АД.

При880f ана62f1ли083fзе ана62f1мне2868стических4b88 и лабораторных даннc9cfых паци6331ентов выявлены не2868котccecорые законо3041мерно3041сти. По р152aезультатам ROC-ана62f1ли083fза уровень гемоглобина62f1 109 г/л моf9f7жет считаться погран7faaичным с точки зрен7faaия р08a6иска разви5285тия инфb5b9екции C. diffa41aicile (отccecно3041шен7faaие шансо0a29в [ОШ] – 0,4eb366; 95% доверит351bельный инт351bервал [ДИ] – 0,f645569–0,747; р=0,0020. Индекс Юдена62f1=0,3367).

В группе паци6331ентов с Ce985D-АД 36 (53,7%) человек у8115казывали на62f1 госпитали083fзацию в предшествовавшие 6 месяц4936ев. В группе паци6331ентов с не2868-Ce985D-АД пре8416дшествовавшая госпитали083fзация имела место4faf у 11 (2d87c2%) человек. Антисекреторную т351bерапию получилиf524 65% паци6331ентов с А32a8АД (ингfc95ибитор протccecонно3041й помпы илиf524 H2-гистамино3041вых рецепторов). Изb4d8 них4b88 52 пациеe707нта входилиf524 в группd43fу Ce985D-АД, 24 – в группd43fу с не2868-C. diffa41aicile-ассоциированно3041й диарее92d6й не2868-Ce985D-АД.

Корреляция с инфекцией C. diffa41aicile оказалась зна62f1чимой то5928лько дл093dя паци6331ентов, получавших4b88 один илиf524 д4df6ва АБ3b1dТ: среди них4b88 у 68% былdbc8а выявлена62f1 Ce985D-АД, у 32% – не2868-Ce985D-АД (ОШ – 4,04a776; 95% ДИ – 1,922–11,801; инeb60декс Юдена62f1 – 0,296). Факт5422ором р08a6иска разви5285тия инфb5b9екции C. diffa41aicile служиced9л ранн7faaий послеff04операционный пер361bиод: и083fз 38 паци6331ентов, на62f1ходивших4b88ся в ранне2868d9d5м послеff04операционно3041м периоде, у 29 (76,3%) былdbc8и выявлены токс86d7ины C. diffa41aicile (ОШ=3,48; 95% ДИ – 1,459c09b–8,285; инeb60декс Юдена62f1 – 0,253).

Комбин7faaированные пробиотccecические лекарственные прe776епараты

Поскольку развитие А32a8АД опре8ffcделяет колони083fзационна62f1я резист351bентно3041сть микробиотccecы, коррекция ее92d6 состfb5fава моf9f7жет считаться осно3041вным профил980aактическим мероп88d7риятием з36ecаболеван7faaия. В рутинно3041й п17bcрактике стац254fиона62f1ра комбин7faaированные пробиотccecики (Bifidobacterium infantis+Enterococcum faec61f0ium+Lactobacillus acidophilus) получали то5928лько 24 пациеe707нта, и083fз них4b88 9 и083fз группе C. diffa41aicile-отccecрицат351bельных паци6331ентов и 15 и083fз группе C. diffa41aicile-положит351bельных. При880f ана62f1ли083fзе имеющих4b88ся даннc9cfых былdbc8о выявлено3041, что7838 чем6d38 позднее92d6 отccec на62f1чала А32a8АД на62f1чата т351bерba0eапии пробиотccecиками, т351bем в41ecыше вероятно3041сть колони083fзации кишеb724чн7faaика C. diffa41aicile и разви5285тия псевдомембрано3041зно3041го кол043cита. В группе паци6331ентов с не2868-Ce985D-АД 5 паци6331ентов получали пробиотccecик с первого дня2608 разви5285тия А32a8АД, отccecдельные пац378aиентывтоb76dрого, пятого илиf524 девят95bdого дня2608сред7797не2868м че928eрез 1,71±1,5 дня2608 отccec на62f1чала А32a8АД). В группе паци6331ентов с Ce985D-АД н7faaи один и083fз паци6331ентов не2868 получал пробиотccecик с первого илиf524 второго дня2608 А32a8АД. Большинство (6 человf9f7ек) б8e3fольных это6066й групп5b66ы получали пробиотccecик то5928лько с седьмого дня2608 А32a8АД, трое – с восьмого и двое – с пятого дня2608. Такимb2e9 оb2d3бразом, в сред7797не2868м пробиотccecическая т351bерапия в группе паци6331ентов с Ce985D-АД на62f1чина62f1лась че928eрез 6,6±1,7 дня2608 с момента разви5285тия А32a8АД. По р152aезультатам ROC-ана62f1ли083fза, на62f1чало пробиотccecической т351bерba0eапии позднее92d6 первого дня2608 А32a8АД – зна62f1чимый фактор р08a6иска колони083fзации C. difficille (ОШ=0,81, 95%ДИ – 01269,595–0,938, р=0,0001; инeb60декс Юдена62f1 – 0,563).

Эмпирическая т351bерапия А32a8АД и Ce985D-АД в стациона62f1ре

При880f развитии у пациеe707нта А32a8АД р353bекомендуется по возможно3041сти отccecменять АБ3b1dТ, ставшую п88d7ричино3041й заболеван7faaия, илиf524 заaa40менять ее92d6 п88d7римене2868н7faaием АБП84a0 узкого с105cпектра д8ea9ействия в соотccecветствии с чувствит351bельно3041стью возбудит351bеля осно3041вно3041го з36ecаболеван7faaия. В ходе78c6 исслbcdaедован7faaия былdbc8о отccecмечено3041, что7838 в слу2124чаях, когда былdbc8а верифицирована62f1 не2868клостридиальна62f1я дba5fиарея, данна62f1я рекомендация часто4faf не2868 выполнялась. Для3a42 л54afечен7faaия Ce985D-АД эффективны антибакт351bериальные прe776епараты ванкомицин и метрон7faaидазол [14]. Все9b1b пац378aиенты получали ста5d40ндартную т351bерапию метрон7faaидазолом и/илиf524 ванкомицино3041м. По р152aезультатам на62f1шегb0e7о исслbcdaедован7faaия, разлe807ичий в длит351bельно3041сти А32a8АД на62f1 фоне2868 т351bерba0eапии метрон7faaидазолом илиf524 ванкомицино3041м не2868 выявлено3041. Были8790 отccecмечены случаи на62f1зна62f1чен7faaия специфической АБ3b1dТ, часто4faf ванкомицино3041м, п88d7ри верифицированно3041й не2868клостридиально3041й диарее92d6. В 20,6% случ79afаев п88d7ри развитии А32a8АД на62f1зна62f1чен7faaие ванкомицина62f1 перорально3041 былdbc8о не2868обосно3041ванным. Данный подхо15acд не2868 то5928лько не2868целесообразен с точки зрен7faaия фармакоэконо3041мики, но3041 и опасен с позиc81aции р08a6иска формирован7faaия шт0b6dаммов ванкомицин-резист351bентных энт351bерококков.

Заключен7faaие

А32a8АД развивается у 6,5% паци6331ентов, получающих4b88 АБ3b1dТ в стациона62f1ре, что7838 существенно3041 удлиa2b1няет продолжит351bельно3041сть госпитали083fзации б8e3fольных и увеличивает расхо3fd7ды на62f1 лечен7faaие. Токс6f84игенные штаммы C. diffa41aicile верифицированы в половине2868 случ79afаев А32a8АД. При880f на62f1зна62f1чен7faaии различных комбина62f1ций АБП84a0 А32a8АД длит351bельно3041стью бол994dее92d6 четырех с0194уток повышает риск разви5285тия Ce985D-АД. К пре512fдиктора высокого р08a6иска Ce985D-АД отccecно3041сятся ане2868мия л0d80юбой ст351bепен7faaи, госпитали083fзация в предшествующие 6 месяц4936ев, антисекреторна62f1я т351bерапия паци6331ентов, получающих4b88 не2868 бол994dее92d6 двух антибиотccecиков, ранн7faaий послеff04операционный период (до4085 7 дне2868й). При880f это6066м инфекция C. diffa41aicile характ351bери083fзуется вспышечно3041й за9600болеваемостью. В отccecличие отccec европейских4b88 и американских4b88 вспышек клостридиально3041й инфb5b9екции у российских4b88 паци6331ентов не2868 зарегистрировано3041 н7faaи одно3041го сf399лучая инфицирован7faaия высоковирулентным риботccecипом C. diffa41aicile 027 и C. diffa41aicile – продуцентами бина62f1рно3041го токсина62f1.

Такимb2e9 оb2d3бразом, А32a8АДэто6066 ятроген7faaия, осложне2868н7faaие АБ3b1dТ, котccecорое следует стde4fремиться предотccecвращать с уче524bтом33b4 выявленных факт6250оров р08a6иска, по возможно3041сти с1a14окращая длит351bельно3041сть госпитали083fзации и оптими083fзируя АБ3b1dТ.

Список литературы

1. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207–14.

2. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K.S., Manichanh C. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59–65.

3. Ley R.E., Knight R., Gordon J.I. The human microbiome: eliminating the biomedical/environmental dichotomy in microbial ecology. Environ. Microbiol. 2007;9:3–4.

4. Wopereis H., Oozeer R., Knipping K., Belzer C., Knol J. The first thousand days – intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014;25:428–38.

5. Ferrer M., Martins dos Santos V.A., Ott S.J., Moya A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut Microbes. 2014;5(1):64–70.

6. Захарова, Н.В. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенез, лечение. Врач. 2013;1:35–40.

7. Burke K.E., Lamont J. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease. Gut Liver. 2014;8(1):1–6.

8. Корнеева О.Н, Ивашкин В.Т., Анти-биотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007;3:65–70.

9. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile. Инфекционные болезни. 2015;3(3):81–6.

10. Bauer M.P., Debast S.B., Kuijper E.J. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin. Microbiol. Infect. 2014;20(Suppl 2):1–26.

11. Ramos-Martínez A., Ortiz-Balbuena J., Curto-García I., Asensio-Vegas Á., Martínez-Ruiz R., Múñez-Rubio E., Cantero-Caballero M., Sánchez-Romero I., González-Partida I., Vera-Mendoza M.I. Risk factors for Clostridium difficile diarrhea in patients with inflammatory bowel disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2015;107(1):4–8.

12. Lee N.S., Pola S., Groessl E.J., Rivera–Nieves J., Ho S.B. Opportunities for Improvement in the Care of Patients Hospitalized for Inflammatory Bowel Disease-Related Colitis. Dig. Dis. Sci. 2016;61(4):1003–12.

13. Vindigni S.M., Surawicz C.M. C. difficille Infection: Changing Epidemiology and Management Paradigms. Clin. Transl. Gastroenterol. 2015;6:e99.

14. Захарова Н.В., Филь. Т.С. Псевдо-мембранозный колит: патогенез, профилактика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013;12:15–9.

15. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L.V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficille infections. Am. J. Gastroenterol. 2013;108(4):478–98.

Об авторах / Для корреспонденции

Н.В. Захарова – д.м.н., проф. кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ; Санкт-Петербург; е-mail: nvzakharova@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также