Антицитокиновая терапия в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью

Высокие заболеваемость и смертность вследствие хро­нической сердечной недостаточности (ХСН) как в боль­шинстве стран мира, так и в России, являются результатом не решенной до конца задачи лечения данной патологии. Распространенность клинически выраженной ХСН в рос­сийской популяции составляет 5,5%, что в 3—10 раз выше, чем в экономически развитых странах [1]. При этом реаль­ная ситуация в лечении ХСН в России далека от идеальной. Как показали результаты эпидемиологических исследова­ний IMPROVEMENT HF (1999) и ЭПОХА-ХСН (2002—2007), несоответствие рекомендованным препаратам, назначаемым в реальной практике для лечения ХСН, остается достаточно большим. Это, а также высокая распространенность, небла­гоприятный прогноз и низкое качество жизни при данной патологии обусловливают необходимость более активного внедрения в клиническую практику современных рекоменда­ций [2, 3], поиск новых подходов к медикаментозному лечению пациентов, страдающих ХСН [1, 4].

В 80—90-е годы прошлого века была создана концепция патогенеза ХСН, в основе которой лежит предположение о ведущей роли хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем в развитии и про­грессировании декомпенсации деятельности сердца [5—9].

Таким образом, с теоретических позиций терапевтические под­ходы, основанные на блокаде нейрогормонов, выглядят вполне оправданными. Это и было подтверждено в крупных междуна­родных исследованиях с применением таких групп препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (CONSENSUS, SOLVD, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (RESOLVD, ELITE-II, Val-HeFT), β-адреноблокаторов (CIBIS II, COPERNICUS) и антагонистов альдостерона (RALES). Была продемонстрирована способность различных типов нейрогормональных модуляторов и их комбинаций в достижении при­мерно одинакового снижения риска летального исхода.

Однако в последние годы появились данные, что в развитии ХСН наряду с гиперактивацией нейрогормональных систем отмечается гиперпродукция биологически активных веществ другого класса — цитокинов, наиболее изученным из кото­рых является фактор некроза опухоли α(ФНО-α). Повышение в крови больных ХСН концентрации провоспалительных цитокинов, обладающих целым рядом негативных свойств, которые вызывают патологическое ремоделирование миокарда, прогрес­сирование сердечной недостаточности (СН) и кахексии, позволило дополнить нейрогуморальную теорию и сформулиро­вать иммунно-воспалительную концепцию патогенеза ХСН. В свою очередь формирование новой теории привело к развитию и новых терапевтических стратегий медикаментозной терапии ХСН, целью которых являлась блокада цитокинового звена.

Современные представления о цитокинах

Цитокины — низкомолекулярные белковые клеточные медиаторы, участвующие в процессах межклеточной комму­никации и регуляции биологических процессов (рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхи­мальных клеток, иммунные реакции, репарация тканей, ангиогенез и воспаление).

История открытия ФНО-α начинается с конца XVIII века, когда врачи заметили эффект уменьшения или полного исчез­новения раковых опухолей у пациентов, перенесших инфек­ционное заболевание. В начале XX века врач из Нью-Йорка William Coley попытался воспроизвести это явление путем инъекций некоторым онкологическим больным живых или убитых грамположительных и грамотрицательных бакте­рий, а также препаратов, полученных путем фильтрования их культур (токсины E. Coli) [10]. Несмотря на то что подобная терапия была высоко токсичной, отдельные случаи успешного излечения, подробно описанные W. Coley, привели к началу фундаментальных исследований в этой области.

Примерно через полвека М. Shear и его коллеги выделили из грамотрицательных бактерий фактор, известный в настоя­щее время как липополисахарид (ЛПС), который эффективно индуцировал некроз опухолей [11].

Более поздние работы натолкнули исследователей на мысль о том, что некротический эффект может быть обусловлен не собственно ЛПС, а скорее продукцией некого фактора, выделяемого в ответ на его воздействие. Так, сыворотка, полу­ченная из обработанных ЛПС мышей, была способна индуци­ровать геморрагический некроз опухолей, имплантированных под кожу интактных мышей [12].

В 1975 г. Lloyd Old и сотрудники продемонстрировали, что заражение мышей бациллами Bacillus Calmette-Guerin (BCG), стимулирующее систему сосудистого эндотелия, при после­дующей инъекции ЛПС приводило к продукции белкового компонента, названного ими фактором некроза опухолей [13].

В настоящее время известно, что ФНО-α— аналогичная гормонам молекула (полипептид, состоящий из 157 аминокис­лот), которая может быть представлена двумя биоактивными формами: секреторной (свободной) и связанной с мембраной клетки. Существует множество источников ФНО-α— лимфо­циты, фибробласты, нейтрофилы, гладкие мышечные клетки, тучные клетки, основным из которых являются активированные макрофаги. Следует отметить, что кардиомиоциты больных с СН, в отличие от кардиомиоцитов здоровых людей, обладают способностью к экспрессии ФНО-α [14—18].

Первоначально, как было указано выше, ФНО-αопределял­ся как белок, обладающий выраженным противоопухолевым свойством in vivoи in vitro, что и определило его название [13, 19], однако в последующем было выявлено, что ФНО-α обла­дает дополнительно различными биологическими эффекта­ми. Так, кроме цитостатического и цитотоксического эффекта на определенные опухолевые клетки, он оказывал влияние на рост и дифференцировку и функцию практически всех изученных клеток, включая кардиомиоциты [20—22].

В большинстве изученных клеток ФНО-αпервоначально син­тезируется как негликозилированный трансмембранный проте­ин массой приблизительно 25 кД. Затем путем протеолитического отщепления от плазматической мембраны клетки с помощью мембраносвязанного фермента ТАСЕ (TN...

Сычев А.В., Мареев В.Ю.