Антифосфолипидные антитела как диагностические маркеры акушерского антифосфолипидного cиндрома

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.5-12

01.03.2019
274

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Проведен систематический анализ данных, представленных в современной научной литературе, о спектре и распространенности антифосфолипидных антител, их диагностическом и прогностическом значении при акушерском антифосфолипидном синдроме. Рассмотрены методы определения и эффективность использования антифосфолипидных антител, не включенных в классификационные лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома, для диагностики акушерского антифосфолипидного синдрома. Определение профиля антифосфолипидных антител, включающего антитела к аннексину A5, комплексу фосфатидилсерин/протромбин, фосфатидилэтаноламину и некоторым отрицательно заряженным фосфолипидам, способствует полной идентификации пациентов с антифосфолипидным синдромом и стратификации по риску тромбоза и осложнений беременности. Однако необходимо стандартизовать эти тесты для практического использования и подтвердить клиническое значение антифосфолипидных антител в проспективных исследованиях.

Репродуктивные потери у женщин представляют серьезную проблему современного акушерства. Частота потерь клинически подтвержденных беременностей достигает 15% [1]. Около 2–5% женщин репродуктивного возраста страдают привычным невынашиванием беременности (ПНБ). Причина привычного выкидыша (ПВ) остается необъяснимой приблизительно у 50% супружеских пар [2]. Хотя у пациенток с ПНБ часто обнаруживаются аутоантитела разной специфичности, только антифосфолипидные антитела (аФЛ) четко ассоциируются с ПНБ, как у пациенток с аутоиммунными заболеваниями, так и в генеральной популяции. Антифосфолипидные антитела выявляются у 10% женщин с ПНБ, тогда как другие этиологические факторы ПНБ (генетические и анатомические) обнаруживаются суммарно у 5–15% пациенток [1]. От 7% до 25% случаев необъяснимого ПНБ на ранних сроках ассоциируются с наличием аФЛ [3].

Еще в 1983 году G.R.Hughes сформулировал концепцию синдрома, ассоциированного с тромбозом, выкидышами, церебральными нарушениями и волчаночным антикоагулянтом (ВА). Позже было показано, что с позитивным ВА ассоциируются не только антитела к кардиолипину (аКЛ), но и другие аФЛ. В 1987 году был введен в обращение термин «антифосфолипидный синдром» (АФС), а в 1999 году опубликованы предварительные Международные классификационные критерии АФС, сформулированные на VIII Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам в Саппоро (1998), согласно которым ПВ в сроке до 10 недель гестации относили к клиническим, а наличие ВА и аКЛ – к лабораторным классификационным критериям АФС.

В начале 1990-х годов было показано, что причиной тромбоза при АФС является не прямое, а белок-опосредованное взаимодействие аФЛ с анионными фосфолипидами, при этом в образование критических эпитопов для аФЛ вовлекаются фосфолипид-связывающие протеины, наиболее важным из них является β2-гликопротеин-I (β2-ГП-I). Кроме того, у пациентов, страдающих системной красной волчанкой (СКВ) и АФС, были идентифицированы антитела, взаимодействующие непосредственно с β2-ГП-I, иммобилизованным на отрицательно заряженной поверхности. Показано, что β2-ГП-I является главной мишенью аФЛ, а антитела к β2-ГП-I играют центральную роль в патогенезе АФС [4].

В 2006 году классификационные критерии АФС, принятые в Саппоро, были пересмотрены и дополнены рабочей группой, созданной на XI Международном конгрессе по аФЛ в Сиднее [5]. К лабораторным критериям АФС, действующим в настоящее время, относят наличие ВА, аКЛ (IgM, IgG; в концентрации выше 40 MPL-, GPL- Ед/мл или выше 99-го процентиля от нормы) и антител к β2-ГП-I (выше 99-го процентиля от нормы) в двух или более случаях при определении с интервалом не менее 12 недель. Повторное определение проводится для исключения транзиторной позитивности на аФЛ, связанной с инфекцией или другими причинами.

Клинические критерии АФС включают тромбоз сосудов разного калибра и локализации и осложнения беременности: три или более последовательных спонтанных аборта до 10-й недели гестации, необъяснимую гибель морфологически нормального плода после 10-й недели гестации, преждевременные роды до 34-й недели вследствие тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности [3, 5]. Для постановки диагноза АФС необходимо сочетание, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия АФС.

По данным Европейского регистра, в анамнезе у больных с акушерским АФС преобладают ПВ на ранних сроках (у 54%) и потери плода на поздних сроках (у 31%), реже наблюдаются мертворождение (у 1%), преждевременные роды (у 5,2%) или их комбинации (у 9% женщин) [6]. Во время беременности в 52,2% случаев возникают осложнения ее течения, среди фатальных осложнений часто отмечается выкидыш на раннем сроке (16,27%), а среди не фатальных – преждевременные роды (47,28%). В настоящее время акушерский АФС признается особой формой, отличной от сосудистого АФС [3, 6, 7]. Одновременно тромбоз и самопроизвольный выкидыш развиваются только в 2,5–5% случаев беременностей на фоне АФС [7]. Более высокий пороговый уровень аКЛ применяется для диагностики сосудистого АФС, а низкий – для акушерского АФС [8].

Определение аКЛ и антител к β2-ГП-I проводится с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с рекомендациями Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза [9]. Для обнаружения аФЛ предлагается иммуноблоттинг, который отличается ориентированным расположением фосфолипидов на мембране из поливинилиденфторида, аналогичным таковому на мембранах живых клеток, и пригоден для исследования профиля аФЛ [10]. Для определения аКЛ, антител к β2-ГП-I и домену I β2-ГП-I создан автоматизированный хемилюминесцентный иммуноанализ, характеризующийся экспрессностью, высокой чувствительностью, специфичностью, точностью определения и хорошим совпадением результатов с ИФА [11].

Согласно современным представлениям, аФЛ – это большая гетерогенная популяция антител, мишенями которых являются анионные

Список литературы

  1. Cervera R., Balasch J. Autoimmunity and recurrent pregnancy losses. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2010; 39(3): 148-52.
  2. Santos T.D.S., Ieque A.L., de Carvalho H.C., Sell A.M., Lonardoni M.V.C., Demarchi I.G. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. J. Reprod. Immunol. 2017; 123: 78-87.
  3. D’Ippolito S., Meroni P.L., Koike T., Veglia M., Scambia G., Di Simone N. Obstetric antiphospholipid syndrome: a recent classification for an old defined disorder. Autoimmun. Rev. 2014; 13(9): 901-8.
  4. Willis R., Pierangeli S.S. Anti-β2- glycoprotein I antibodies. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2013; 1285: 44-58.
  5. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T., Branch D.W., Brey R.L., Cervera R. et al. J. Thromb. Haemost. 2006; 4(2): 295-306.
  6. Alijotas-Reig J., Ferrer-Oliveras R., Ruffatti A., Tincani A., Lefkou E., Bertero M.T. et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): A survey of 247 consecutive cases. Autoimmun. Rev. 2015; 14(5): 387-95.
  7. Galarza-Maldonado C., Kourilovitch M.R., Perez-Fernandez O.M., Gaybor M., Cordero C., Cabrera S., Soroka N.F. Obstetric antiphospholipid syndrome. Autoimmun. Rev. 2012; 11(4): 288-95.
  8. Gardiner C., Hills J., Machin S.J., Cohen H. Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice. Lupus. 2013; 22(1): 18-25.
  9. Devreese K.M., Pierangeli S.S., de Laat B., Tripodi A., Atsumi T., Ortel T.L. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidance from the SSC of the ISTH. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(5): 792-5.
  10. Egerer K., Roggenbuck D., Büttner T., Lehmann B., Kohn A., von Landenberg P. et al. Single-step autoantibody profiling in antiphospholipid syndrome using a multi-line dot assay. Arthritis Res. Ther. 2011; 13(4): R118.
  11. De Craemer A.S., Musial .J, Devreese K.M. Role of anti-domain 1-β2 glycoprotein I antibodies in the diagnosis and risk stratification of antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2016; 14(9): 1779-87.
  12. Pengo V., Tripodi A., Reber G., Rand J.H., Ortel T.L., Galli M. et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J. Thromb. Haemost. 2009; 7(10): 1737-40.
  13. Kwak-Kim J., Agcaoili M.S., Aleta L., Liao A., Ota K., Dambaeva S. et al. Management of women with recurrent pregnancy losses and antiphospholipid antibody syndrome. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69(6): 596-607.
  14. Opatrny L., David M., Kahn S.R., Shrier I., Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a meta-analysis. J. Rheumatol. 2006; 33(11): 2214-21.
  15. Alijotas-Reig J., Ferrer-Oliveras R., Rodrigo-Anoro M.J., Farran-Codina I., Cabero-Roura L., Vilardell-Tarres M. Anti-beta(2)-glycoprotein-I and anti-phosphatidylserine antibodies in women with spontaneous pregnancy loss. Fertil. Steril. 2010; 93(7): 2330-6.
  16. Менжинская И.В., Кашенцева М.М., Ионанидзе Т.Б., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Спектр антифосфолипидных антител у женщин с привычным невынашиванием беременности и их диагностическое значение. Иммунология. 2016; 37(1): 4-9.
  17. Saccone G., Berghella V., Maruotti G.M., Ghi T., Rizzo G., Simonazzi G. et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the pregnants study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 216(5): 525. e1-525. e12.
  18. Yelnik C.M., Urbanski G., Drumez E., Sobanski V., Maillard H., Lanteri A. et al. Persistent triple antiphospholipid antibody positivity as a strong risk factor of first thrombosis, in a long-term follow-up study of patients without history of thrombosis or obstetrical morbidity. Lupus. 2017; 26(2): 163-9.
  19. Pengo V., Ruffati A., Legnani C., Gresele P., Barcellona D., Erba N. et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(2): 237-42.
  20. 20. Reynaud Q., Lega J.C., Mismetti P., Chapelle C., Wahl D., Cathébras P., Laporte S. Risk of venous and arterial thrombosis according to type of antiphospholipid antibodies in adults without systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Autoimmun. Rev. 2014; 13(6): 595-608.
  21. Kelchtermans H., Pelkmans L., de Laat L., Devreese K.M. IgG/IgM antiphospholipid antibodies present in the classification criteria for the antiphospholipid syndrome: a critical review of their association with thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2016; 14(8): 1530-48.
  22. de Laat B., Derksen R.H., Reber G., Musial J., Swadzba J., Bozic B. et al. An international multicentre-laboratory evaluation of a new assay to detect specifically lupus anticoagulants dependent on the presence of anti-beta2-glycoprotein autoantibodies. J. Thromb. Haemost. 2011; 9(1): 149-53.
  23. Ruffatti A., Del Ross T., Ciprian M., Cavazzana A., Grava C., Noventa F. et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68(3): 397-9.
  24. Bouvier S., Cochery-Nouvellon E., Lavigne-Lissalde G., Mercier E., Marchetti T., Balducchi J.P. et al. Comparative incidence of pregnancy outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS observational study. Blood. 2014; 123(3): 404-13.
  25. Mekinian A., Alijotas-Reig J., Carrat F., Costedoat-Chalumeau N., Ruffatti A., Lazzaroni M.G. et al. Refractory obstetrical antiphospholipid syndrome: Features, treatment and outcome in a European multicenter retrospective study. Autoimmun. Rev. 2017; 16(7): 730-4.
  26. Radin M., Cecchi I., Rubini E., Schreiber K., Roccatello D., Mahler M., Sciascia S. Prevalence and significance of anti-phosphatidylserine antibodies: a pooled analysis in 5992. Thromb. Res. 2018; 170: 28-31.
  27. Castanon A., Pierre G., Willis R., Harris E.N., Papalardo E., Romay-Penabad Z. et al. Performance evaluation and clinical associations of immunoassays that detect antibodies to negatively charged phospholipid other than cardiolipin. Am. J. Clin. Pathol. 2018; 149(5): 401-11.
  28. Sugi T. Kininogen-dependent antiphosphatidylethanolamine antibodies and autoantibodies to factor XII in patients with recurrent pregnancy loss. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2013; 39(7): 1223-9.
  29. Conti F., Allessandri C., Sorice M., Capozzi A., Longo A., Garofalo T. et al. Thin-layer chromatography immunostaining in detecting anti-phospholipid antibodies in seronegative anti-phospholipid syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2012; 167(3): 429-37.
  30. Sato Y., Sugi T., Sakai R. Autoantibodies to factor XII and kininogen-dependent antiphosphatidylethanolamine antibodies in patients with recurrent pregnancy loss augment platelet aggregation. Am. J. Reprod. Immunol. 2015;74(3): 279-89.
  31. Mehrani T., Petri M. Association of IgA anti-beta2 glycoprotein I with clinical and laboratory manifestations of systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2011; 38(1): 64-8.
  32. Murthy V., Willis R., Romay-Penabad Z., Ruiz-Limón P., Martínez-Martínez L.A., Jatwani S. et al. Value of isolated IgA anti-beta2-glycoprotein I positivity in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2013; 65(12): 3186-93.
  33. Meijide H., Sciascia S., Sanna G., Khamashta M.A., Bertolaccini M.L. The clinical relevance of IgA anticardiolipin and IgA anti-β2 glycoprotein I antiphospholipid antibodies: a systematic review. Autoimmun. Rev. 2013; 12(3): 421-5.
  34. Rodriguez-Garcia V., Ioannou Y., Fernandez-Nebro A., Isenberg D.A., Giles I.P. Examining the prevalence of non-criteria anti-phospholipid antibodies in patients with anti-phospholipid syndrome: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2015; 54(11): 2042-50.
  35. Ioannou Y., Zhang J.Y., Qi M., Gao L., Qi J.C., Yu D.M. et al. Novel assays of thrombogenic pathogenicity in the antiphospholipid syndrome based on the detection of molecular oxidative modification of the major autoantigen beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum. 2011; 63(9): 2774-82.
  36. Mahler M., Norman G.L., Meroni P.L., Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: a promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun. Rev. 2012; 12(2): 313-7.
  37. de Laat B., Pengo V., Pabinger I., Musial J., Voskuyl A.E., Bultink I.E. et al. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J. Thromb. Haemost. 2009; 7(11): 1767-73.
  38. Andreoli L., Chighizola C.B., Nalli C., Gerosa M., Borghi M.O., Pregnolato F. et al. Clinical characterization of antiphospholipid syndrome by detection of IgG antibodies against β2 -glycoprotein I domain 1 and domain 4/5: ratio of anti-domain 1 to anti-domain 4/5 as a useful new biomarker for antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(8): 2196-204.
  39. Banzato A., Pozzi N., Frasson R., De Filippis V., Ruffatti A., Bison E. et al. Antibodies to Domain I of beta(2)Glycoprotein I are in close relation to patients risk categories in Antiphospholipid Syndrome (APS). Thromb. Res. 2011; 128(6): 583-6.
  40. Ulander V.M., Stefanovic V., Masuda J., Suzuki K., Hiilesmaa V., Kaaja R. Plasma levels of annexins IV and V in relation to antiphospholipid antibody status in women with a history of recurrent miscarriage. J. Thromb. Res. 2007; 120(6): 865-70.
  41. Singh N.K., Yadav D.P., Gupta A., Singh U., Godara M. Role of anti-annexin A5 in pathogenesis of hypercoagulable state in patients with antiphospholipid syndrome. Int. J. Rheum. Dis. 2013; 16(3): 325-30.
  42. Чепанов С.В., Шляхтенко Т.Н., Зайнулина М.С., Мирашвили М.И., Соколов Д.И., Сельков С.А. Антитела к аннексину V у женщин с привычным невынашиванием беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 7: 29-32.
  43. Sater M.S., Finan R.R., Mustafa E., Al-Khateeb G.M. Anti-annexin V IgM and IgG autoantibodies and the risk of idiopathic recurrent spontaneous miscarriage. J. Reprod. Immunol. 2011; 89(1): 78-83.
  44. Bećarević M. The IgG and IgM isotypes of anti-annexin A5 antibodies: relevance for primary antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 42(4): 552-7.
  45. Rand J.H., Arslan A.A., Wu X.X., Wein R., Mulholland J., Shah M. et al. Reduction of circulating annexin A5 levels and resistance to annexin A5 anticoagulant activity in women with recurrent spontaneous pregnancy losses. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194(1): 182-8.
  46. Hunt B.J., Wu X.X., de Laat B., Arslan A.A., Stuart-Smith S., Rand J.H. Resistance to annexin A5 anticoagulant activity in women with histories for obstetric antiphospholipid syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205(5): 485. e17-23.
  47. Atsumi T., Amengual O., Yasuda S., Koike T. Antiprothrombin antibodies--are they worth assaying? Thromb. Res. 2004; 114(5-6): 533-8.
  48. Pengo V., Denas G., Bison E., Banzato A., Jose S.P., Gresele P. et al. Prevalence and significance of anti-prothrombin (aPT) antibodies in patients with Lupus Anticoagulant (LA). Thromb. Res. 2010; 126(2): 150-3.
  49. Žigon P., Čučnik S., Ambrožič A., Kveder T., Šemrl S.S., Rozman B., Božič B. Detection of antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies and their potential diagnostic value. Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013: 724592.
  50. Sanfelippo M.J., Joshi A., Schwartz S., Meister J.A., Goldberg J.W. Antibodies to phosphatidylserine/prothrombin complex in suspected antiphospholipid syndrome in the absence of antibodies to cardiolipin or beta-2-glycoprotein I. Lupus. 2013; 22(13): 1349-52.
  51. Sciascia S., Murru V., Sanna G., Roccatello D., Khamashta M.A., Bertolaccini M.L. Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: evaluation of 23 possible combinations of antiphospholipid antibody specificities. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(12): 2512-8.
  52. Sciascia S., Sanna G., Murru V., Roccatello D., Khamashta M.A., Bertolaccini M.L. Anti-prothrombin (aPT) and anti-phosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT) antibodies and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. A systematic review. Thromb. Haemost. 2014; 111(2): 354-64.
  53. Amengual O., Forastiero R., Sugiura-Ogasawara M., Otomo K., Oku K., Favas C. et al. Evaluation of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody testing for the diagnosis of antiphospholipid syndrome: results of an international multicentre study. Lupus. 2017; 26(3): 266-76.
  54. 54. Kitaori T., Sugiura-Ogasawara M., Oku K., Papisch W., Ebara T., Ozaki Y. et al. Determination of clinically significant tests for antiphospholipid antibodies and cutoff levels for obstetric antiphospholipid syndrome. Lupus. 2015; 24(14): 1505-19.
  55. Latino J.O., Udry S., Wingeyer S.P., Romero D.F., Micone P., de Larrañaga G. What is the best time to assess the antiphospholipid antibodies (aPL) profile to better predict the obstetric outcome in antiphospholipid syndrome (APS) patients? Immunol. Res. 2018; 66(5): 577-83.
  56. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методическое пособие и клинические протоколы. М.: МЕДпресс-информ; 2010. 224с.
  57. Schreibera K., Radinc M., Sciascia S. Current insights in obstetric antiphospholipid syndrome. Women’s Health. 2017; 29(6): 397-403.
  58. Шляхтенко Т.Н., Алябьева Е.А., Аржанова О.Н., Сельков С.А., Плужникова Т.А., Чепанов С.В. Антифосфолипидный синдром при невынашивании беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2015; 64(5): 69-76.

Поступила 14.09.2018

Принята в печать 21.09.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Менжинская Ирина Владимировна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии, ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: i_menzinskaya@oparina4.ru
Ванько Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии, ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: LVanko@oparina4.ru

Для цитирования: Менжинская И.В., Ванько Л.В. Антифосфолипидные антитела как диагностические маркеры акушерского антифосфолипидного синдрома. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 5-12.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.5-12

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь