Антифосфолипидные антитела как диагностические маркеры акушерского антифосфолипидного cиндрома

Проведен систематический анализ данных, представленных в современной научной литературе, о спектре и распространенности антифосфолипидных антител, их диагностическом и прогностическом значении при акушерском антифосфолипидном синдроме. Рассмотрены методы определения и эффективность использования антифосфолипидных антител, не включенных в классификационные лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома, для диагностики акушерского антифосфолипидного синдрома. Определение профиля антифосфолипидных антител, включающего антитела к аннексину A5, комплексу фосфатидилсерин/протромбин, фосфатидилэтаноламину и некоторым отрицательно заряженным фосфолипидам, способствует полной идентификации пациентов с антифосфолипидным синдромом и стратификации по риску тромбоза и осложнений беременности. Однако необходимо стандартизовать эти тесты для практического использования и подтвердить клиническое значение антифосфолипидных антител в проспективных исследованиях.

Репродуктивные потери у женщин представляют серьезную проблему современного акушерства. Частота потерь клинически подтвержденных беременностей достигает 15% [1]. Около 2–5% женщин репродуктивного возраста страдают привычным невынашиванием беременности (ПНБ). Причина привычного выкидыша (ПВ) остается необъяснимой приблизительно у 50% супружеских пар [2]. Хотя у пациенток с ПНБ часто обнаруживаются аутоантитела разной специфичности, только антифосфолипидные антитела (аФЛ) четко ассоциируются с ПНБ, как у пациенток с аутоиммунными заболеваниями, так и в генеральной популяции. Антифосфолипидные антитела выявляются у 10% женщин с ПНБ, тогда как другие этиологические факторы ПНБ (генетические и анатомические) обнаруживаются суммарно у 5–15% пациенток [1]. От 7% до 25% случаев необъяснимого ПНБ на ранних сроках ассоциируются с наличием аФЛ [3].

Еще в 1983 году G.R.Hughes сформулировал концепцию синдрома, ассоциированного с тромбозом, выкидышами, церебральными нарушениями и волчаночным антикоагулянтом (ВА). Позже было показано, что с позитивным ВА ассоциируются не только антитела к кардиолипину (аКЛ), но и другие аФЛ. В 1987 году был введен в обращение термин «антифосфолипидный синдром» (АФС), а в 1999 году опубликованы предварительные Международные классификационные критерии АФС, сформулированные на VIII Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам в Саппоро (1998), согласно которым ПВ в сроке до 10 недель гестации относили к клиническим, а наличие ВА и аКЛ – к лабораторным классификационным критериям АФС.

В начале 1990-х годов было показано, что причиной тромбоза при АФС является не прямое, а белок-опосредованное взаимодействие аФЛ с анионными фосфолипидами, при этом в образование критических эпитопов для аФЛ вовлекаются фосфолипид-связывающие протеины, наиболее важным из них является β2-гликопротеин-I (β2-ГП-I). Кроме того, у пациентов, страдающих системной красной волчанкой (СКВ) и АФС, были идентифицированы антитела, взаимодействующие непосредственно с β2-ГП-I, иммобилизованным на отрицательно заряженной поверхности. Показано, что β2-ГП-I является главной мишенью аФЛ, а антитела к β2-ГП-I играют центральную роль в патогенезе АФС [4].

В 2006 году классификационные критерии АФС, принятые в Саппоро, были пересмотрены и дополнены рабочей группой, созданной на XI Международном конгрессе по аФЛ в Сиднее [5]. К лабораторным критериям АФС, действующим в настоящее время, относят наличие ВА, аКЛ (IgM, IgG; в концентрации выше 40 MPL-, GPL- Ед/мл или выше 99-го процентиля от нормы) и антител к β2-ГП-I (выше 99-го процентиля от нормы) в двух или более случаях при определении с интервалом не менее 12 недель. Повторное определение проводится для исключения транзиторной позитивности на аФЛ, связанной с инфекцией или другими причинами.

Клинические критерии АФС включают тромбоз сосудов разного калибра и локализации и осложнения беременности: три или более последовательных спонтанных аборта до 10-й недели гестации, необъяснимую гибель морфологически нормального плода после 10-й недели гестации, преждевременные роды до 34-й недели вследствие тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности [3, 5]. Для постановки диагноза АФС необходимо сочетание, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия АФС.

По данным Европейского регистра, в анамнезе у больных с акушерским АФС преобладают ПВ на ранних сроках (у 54%) и потери плода на поздних сроках (у 31%), реже наблюдаются мертворождение (у 1%), преждевременные роды (у 5,2%) или их комбинации (у 9% женщин) [6]. Во время беременности в 52,2% случаев возникают осложнения ее течения, среди фатальных осложнений часто отмечается выкидыш на раннем сроке (16,27%), а среди не фатальных – преждевременные роды (47,28%). В настоящее время акушерский АФС признается особой формой, отличной от сосудистого АФС [3, 6, 7]. Одновременно тромбоз и самопроизвольный выкидыш развиваются только в 2,5–5% случаев беременностей на фоне АФС [7]. Более высокий пороговый уровень аКЛ применяется для диагностики сосудистого АФС, а низкий – для акушерского АФС [8].

Определение аКЛ и антител к β2-ГП-I проводится с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с рекомендациями Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза [9]. Для обнаружения аФЛ предлагается иммуноблоттинг, который отличается ориентированным расположением фосфолипидов на мембране из поливинилиденфторида, аналогичным таковому на мембранах живых клеток, и пригоден для исследования профиля аФЛ [10]. Для определения аКЛ, антител к β2-ГП-I и домену I β2-ГП-I создан автоматизированный хемилюминесцентный иммуноанализ, характеризующийся экспрессностью, высокой чувствительностью, специфичностью, точностью определения и хорошим совпадением результатов с ИФА [11].

Согласно современным представлениям, аФЛ – это большая гетерогенная популяция антител, мишенями которых являются анионные

Менжинская И.В., Ванько Л.В.