Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного пилотного исследования

Цель исследования состояла в сопоставлении числа эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при дозировании варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования и «традиционным» методом у больных с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. В проспективное исследование вошли 76 пациентов (43 мужчины и 33 женщины в возрасте 60,3±12,3 года), которым варфарин назначали начиная с расчетной дозы по алгоритму Gage, учитывающей результаты фармакогенетического тестирования (генотипирования по CYP2C9 и VKORC1). В контрольную группу вошли 78 пациентов в возрасте 63,4±9,4 года, участвовавшие в ранее проведенном ретроспективном исследовании; им варфарин назначали по традиционной схеме начиная с дозы 5 мг/сут. В обеих группах анализировали данные пациентов, полученные в течение 6 мес после начала применения варфарина. Генотипирование пациентов проводили методом полимеразной цепной реакции. Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции (превышение терапевтического диапазона международного нормализованного отношения) и кровотечения развивались реже при применении фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению со стандартным методом дозирования варфарина: соответственно 17,1 и 56,4% (p=4,1х10–7), 4 и vs 18% (p=0,009).

Тромботические осложнения — одна из главных причин смертности и инвалидности, приносящих огромный экономи­ческий ущерб государству. Наблюдается рост числа больных с высоким риском развития этих осложнений. Применение лекарственных средств из группы пероральных антикоагу­лянтов — единственный и пока безальтернативный метод профилактики тромбозов, так как доказана их эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболи­ческих осложнений у больных с высоким риском их развития (фибрилляция предсердий, протезированные клапаны сердца и т.д.) и, прежде всего, ишемического инсульта [1]. При этом самая большая «доказательная база» эффективности пероральных антикоагулянтов имеется для варфарина [2].

Несмотря на разработанные схемы подбора дозы варфарина под контролем международного нормализованного отноше­ния (МНО), главной опасностью при назначении лекарс­твенных средств из этой группы остается возможность кро­вотечений, которые развиваются почти в 26% случаев, из них «большие» (т.е. приводящие к смерти, госпитализации или ее продлению) в том числе фатальные — почти в 4,2% [3, 4]. Риск развития кровотечений напрямую зависит от уровня МНО и возрастает в 1,37 раза с каждыми 0,5 единицы его повышения [5]. При этом бессимптомное повышение МНО может проис­ходить не только на этапе подбора дозы варфарина, но и при длительном его применении [4]. Поэтому актуальным пред­ставляется изучение факторов, определяющих индивидуаль­ную чувствительность к варфарину. Одним из таких факторов являются генетические особенности пациента.

Известно, что фармакологически активный энантиомер вар­фарина (S-варфарин) метаболизируется преимущественно изоферментом цитохрома Р450 CYP2C9. Для гена, кодирующего CYP2C9, известны аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3, кодирующие изоформы со сниженной активностью [6]. Другим важным генетическим фактором, обусловливающим измене­ние индивидуального ответа пациента на терапию варфарином, является генетический полиморфизм 1-й субъединицы витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1) — молекулы-мишени всех пероральных антикоагулянтов в том числе варфарина [6]. В настоя­щее время доказана ассоциация аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, а также генотипа G-1639(3673)АА по локусу VKORC1с низкими подобранными дозами варфарина при различных заболеваниях: у больных с протезированными клапанами сердца [7, 8], постоянной формой фибрилляции предсердий [9, 10], антифосфолипидным синдромом [11], тромбофлебитами [12]. В ряде работ также продемонстрирована ассоциация указанных генетических особенностей с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений [9]. На основании результатов этих исследований были разработаны различные алгоритмы расчета начальной дозы варфарина, базирующиеся на фармакогенетическом тестировании [10, 13—16]. Мы полагаем, что для российских больных оптимальным фармакогенетическим под­ходом к расчету начальной дозы варфарина является алгоритм Gage [14]. Таким образом, использование персонализованного подхода к дозированию варфарина, основанного на результатах фармакогенетического тестирования, может способствовать раз­витию более стабильного антикоагулянтного эффекта и сниже­нию риска геморрагических осложнений на фоне лечения варфа­рином. Однако внедрение фармакогенетического тестирования в клиническую практику невозможно без получения результатов проспективных исследований, подтверждающих преимущества данного подхода перед традиционным, которые не проводились ранее у российских пациентов.

Целью исследования явилась оценка преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционным методом с целью повышения эффективности и безопасности применения этого препарата у больных с высо­ким риском развития тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы

В проспективное исследование включали больных с таки­ми диагнозами, как постоянная форма фибрилляции пред­сердий, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, а также пациентов с искусственными клапанами сердца в отсутствие противопоказаний к применению варфарина. Всем больным перед началом терапии варфарином проводили фармакогенетическое тестирование, на основании результатов кото­рого, а также информации о поле и возрасте рассчитывали начальную дозу лекарственного средства по алгоритму Gage [14], с помощью on-line калькулятора, размещенного на сайте www.warfarindosing.org. После подбора индивидуальной дозы варфарина МНО измеряли 1 раз в 3 нед или по необходимос­ти — при развитии эпизодов гипокоагуляций и/или кровоте­чений. Целевой диапазон МНО для больных с фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен составил 2,0—3,0; для больных с искусственными клапанами сердца — 2,5—3,5. Эпизодами чрезмерной гипокоагуляции считали все случаи превышения терапевтического диапазона. Анализировали данные пациентов, полученные в течение 6 мес после начала применения варфарина....

Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В., Наумова Ю.В., Дмитриев В.А., Кропачева Е.С., Добровольский О.Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г.