Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями

Развитие венозных тромбоэмболий (ВТ) является серьезной проблемой у онкологических больных. Рассматриваются факторы риска ВТ у пациентов со злокачественными заболеваниями, обсуждается патогенез ВТ у этой категории больных. Обсуждаются результаты клинических исследований по оценке методов профилактики и лечения ВТ у онкологических больных с использованием препаратов нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, в первую очередь далтепарина. Доказано, что пролонгированное лечение далтепарином снижает риск рецидива ВТ. К его преимуществам относятся: удобная форма введения при инвазивных процедурах и развившейся на фоне химиотерапии тромбоцитопении, отсутствие взаимодействия с другими препаратами, отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторинге. В целом далтепарин хорошо переносится онкологическими больным – даже при поздних стадиях заболевания.

Введение

Частоту венозной тромбоэмболии (ВТ) у онкологических больных трудно определить из-за гетерогенности пациентов. Самые последние сведения основаны на двух исследованиях, в которых учитывались данные как онкологических регистров, так и других медицинских баз [7, 13]. Blom и соавт. проанализировали материалы онкологического регистра Нидерландов, а также региональных клиник по антикоагулянтной терапии (n = 66 329) и сообщили, что частота ВТ составляет 24,6 случая на 1000 онкологических больных с давностью диагноза не более года [7]. Chew и соавт. использовали данные Калифорнийского онкорегистра, выписную базу данных больных штата (n = 235 149) и определили частоту ВТ как 16 на 1000 пациентов с онкологическим диагнозом давностью до 2 лет [13]. Хотя эти регистры включают большое число пациентов, похоже, доля ВТ среди онкологических больных недооценена, т. к. не все случаи задокументированы. В меньших по численности группах пациентов частота ВТ колеблется от 7,8 % пациентов с солидными опухолями до 13,6 % больных немелкоклеточным раком легких [73, 77].

Недавний ретроспективный обзор 435 компьютерных томограмм показал, что у пациентов с различными типами опухолей частота ВТ без клинических проявлений составляет 6,3 % [16]. Эти данные говорят о том, что риск ВТ у онкологических больных намного выше обнаруженного в предыдущих исследованиях.

Рак и риск ВТ

Главными определяющими факторами риска ВТ у больных раком являются: стадия заболевания, тип опухоли, проведенное лечение (химиотерапия – ХТ, эндокринотерапия и хирургическое лечение) и наличие центрального венозного катетера (ЦВК). У больных с метастазами риск ВТ возрастает, по крайней мере в 2–4 раза, в первые 6 месяцев после установления диагноза в сравнении с пациентами с ранними стадиями [6, 7]. Отмечено, что при метастатическом процессе частота ВТ наиболее велика при раке поджелудочной железы (20,0 случаев на 100 больных в год), желудка (10,7 на 100), мочевого пузыря (7,9 на 100), матки (6,4 на 100), почки (6,0 на 100), легких (5,0 на 100) [13]. В одном из докладов с наивысшим риском развития ВТ были сопряжены новообразования костей, яичников, мозга и поджелудочной железы [7]. В том же докладе отмечено, что случаи ВТ наблюдались при опухолях молочных желез, предстательной железы, легких, толстой кишки, вероятно, потому, что для этих новообразований характерны наибольшие распространенность и выживаемость. Повышенный риск ВТ у больных, получающих ХТ, – основная предпосылка для поиска и внедрения новых методов их профилактики и лечения. В одном из ретроспективных обзоров у 206 онкологических пациентов, получавших ХТ, годовая частота ВТ составила 11 % [62]. Эти данные подтверждаются другими исследователями в случаях рака молочной железы [79] и яичников [80]. Было отмечено, что риск ВТ значительно выше у пациентов, получающих комбинированную ХТ. Например, у больных с множественной миеломой, получающих в качестве монотерапии талидомид или дексаметазон, риск ВТ повышается в 2,6 и 2,8 раза соответственно, а при комбинации этих препаратов он возрастает в 8,0 раз [21, 30]. Подобным образом увеличивается риск ВТ при лечении рака молочной железы тамоксифеном в комбинации с ХТ [17].

Риск развития ВТ был выдвинут на передний план в качестве существенного показателя безопасности при оценке новых противоопухолевых препаратов. У леналидомида, аналога талидомида, меньше побочных эффектов, чем у его предшественника, но его применение сопряжено с высоким риском развития ВТ (от 4 до 75 % в неконтролируемых исследованиях) [36]. Это наблюдение побудило участников одного продолжающегося исследования использовать аспирин, низкомолекулярный гепарин или варфарин как профилактические средства для пациентов, получающих леналидомид и дексаметазон [67, 82]. Кроме того, ранее указывалось, что риск ВТ существенно повышает бевацизумаб (ингибитор ангиогенеза) [43, 74], но данные последних исследований свидетельствуют, что повышение вероятности тромбоза вызывает не сам бевацизумаб, а его комбинация с ХТ [30, 35, 41].

Препараты для поддерживающей терапии, применяемые у онкологических больных, такие как эритропоэтин, колониестимулирующий гранулоцитарный фактор, кортикостероиды в высоких дозах, также способствуют развитию ВТ [30].

К факторам риска ВТ, кроме того, относятся хирургические вмешательства и длительное использование ЦВК. Проведение этих вмешательств у пациентов со злокачественными новообразованиями ведет к кумуляции риска. Так, риск послеоперационной ВТ у больных с наличием опухоли в 2 раза выше, чем у пациентов без онкологических заболеваний [27]. Следует также отметить, что онкологические пациенты, подвергшиеся оперативному лечению, имеют в 3 раза больший риск фатальной тромбоэмболии легочной артерии, подтвержденной на аутопсии, чем больные без злокачественных заболеваний [44].

Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М., Иванова О.А., Табагуа Т.Т., Щедрин Д.Е., Криворотько П.В., Мигманова Н.Ш., Гречухина И.А.