Антимикотики для системного применения: ключевые аспекты для клинициста

Антимикотики (АМ) для системного применения по праву могут быть отнесены к категории жизнеспасающих препаратов. Возрастание числа ИМ требует от клинициста не только грамотных диагностических действий, но и своевременного назначения адекватной по клинико-фармакологическим характеристикам противогрибковой терапии. Несмотря на небольшое число доступных АМ для системного применения, они имеют ряд кардинальных различий, что следует учитывать при выборе препарата. В настоящее время доступны АМ из пяти основных групп: полиены, азолы, эхинокандины, флюоропиримидины и аллиламины. Каждая из групп имеет свои особенности по спектру активности, фармакокинетике, безопасности и показаниям к применению, включая различия и внутри самого класса, что наиболее характерно для азолов. Знание эпидемиологии чувствительности грибковых патогенов служит еще одной важной составляющей адекватного выбора терапии.

Введение

Инвазивные микозы (ИМ) остаются актуальной медицинской проблемой. Ежегодно примерно у 300 млн людей по всему миру регистрируются серьезные микотические инфекции, которые приводят как минимум к 1,5 млн смертей (www.gaffi.org). Грибковые патогены могут вызывать как легкие поверхностные формы инфекций (орофарингеальный или вульвовагинальный кандидоз), так и тяжелые клинические варианты, такие как инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, мукормикозы и др. ИМ, как правило, развиваются на фоне тяжелых фоновых заболеваний, включая ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования, трансплантацию органов, терапию кортикостероидами, а к основным их возбудителям относятся грибы рода Candida, Aspergillus и Cryptococcus. Безусловно, для успешного лечения ИМ необходимо применение адекватной противогрибковой терапии. К сожалению, выбор антимикотиков (АМ) для системного применения очень ограничен, а основными мишенями действия существующих препаратов являются клеточная мембрана, клеточная стенка и биосинтез нуклеиновых кислот. Доступные классы АМ включают полиены, азолы, эхинокандины, флюоропиримидины и аллиламины. Несмотря на то что большинство из применяемых АМ зарегистрировано уже достаточно давно и всесторонне изучено, осведомленность врачей касательно ключевых аспектов клинической фармакологии АМ для системного применения, как показывает практика, зачастую оставляет желать лучшего. Цель данного обзора – изложение в сжатой форме ключевых клинико-фармакологических характеристик имеющихся системных противогрибковых препаратов, использующихся в различных клинических ситуациях среди гетерогенной популяции пациентов с ИМ [1–3].

Полиены

АМ класса полиенов являются одними из первых синтезированных противогрибковых препаратов. Несмотря на то что с середины прошлого века было получено более 200 различных молекул полиенов, проблемы, связанные с растворимостью, стабильностью, биодоступностью и переносимостью, обусловили внедрение в практику очень небольшого числа препаратов для системного применения, которые включают амфотерицин В (АмВ) и его липидные формы: липидный комплекс АмВ, коллоидную дисперсию АмВ и липосомальный АмВ [4].

Амфотерицин В

АмВ был синтезирован в 1955 г. при ферментации гриба Streptomyces nodosum и с 1957 г. применяется в клинической практике, оставаясь АМ с самым широким спектром действия и большим опытом клинического применения. АмВ обладает выраженной фунгицидной активностью с длительным постантифунгальным эффектом (ПАФЭ), достигающим 20 часов. Создает высокие концентрации в печени, селезенке, костном мозге, легких, почках; проходит через плацентарный барьер. У новорожденных и детей младшего возраста имеет место вариабельность фармакокинетики (ФК) АмВ с более продолжительным периодом полувыведения.

У недоношенных новорожденных проникновение АмВ в спинно-мозговую жидкость (СМЖ) достигает 40% от сывороточной концентрации, в то время как у взрослых этот показатель не превышает 2–4% [4, 5].

Ключевой причиной, ограничивающей применение АмВ, служат проблемы, связанные с его переносимостью и безопасностью. Нефротоксическое действие, тяжелые инфузионные реакции, электролитные нарушения, проявления со стороны центральной нервной системы (ЦНС) часто делают невозможным применение АмВ, хотя у детей раннего возраста переносимость препарата лучше таковой у взрослых. В тех ситуациях, когда по тем или иным причинам у нас нет возможности применять другие АМ (непереносимость, отсутствие активности, недоступность препарата), АмВ может стать единственным вариантом терапии. Помимо этого АмВ является, пожалуй, самым доступным с финансовой точки зрения АМ для системного применения, если не учитывать огромное число генериков сомнительного качества среди препаратов других групп. Для АмВ характерна очень низкая частота развития вторичной резистентности, однако проблемными патогенами могут быть Trichosporon beigelii, Aspergillus terreus, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Candida lusitaniae и др. [4, 5].

АмВ сохраняет свое значение в качестве препарата глубокого резерва при терапии инфекций, вызванных чувствительными возбудителями, при невозможности применения других АМ. При комбинированной терапии криптококковой инфекции, в частности менингита, АмВ является препаратом выбора.

Липидные формы амфотерицина В

Липидные формы АмВ были получены в 1990-х гг., основная цель при их синтезе – улучшение переносимости АмВ при сохранении широты спектра его действия. Действительно, спектр активности липидных форм АмВ идентичен обычному АмВ, однако ФК и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) данных препаратов определяют их основные различия, на которых необходимо остановиться подробнее.

Размер молекул и структура липидного компонента – определяющие для их ФК и как следствие – для особенностей применения. Липосомальный АмВ имеет наименьший размер молекул, что позволяет ему создавать высокие концентрации в крови, ЦНС, печени, селезенке; меньшие – в почках и легких. Липидный комплекс АмВ им...

А.В. Веселов