Антитела к ангиотензинпревращающему ферменту 2 у пациенток с бесплодем, перенесших COVID-19, и фертильных женщин

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) – ключевой компонент ренин-ангиотензиновой системы (РАС), влияющей на репродуктивные процессы у женщин. Антитела к АПФ2 имеют прогностическое значение при COVID-19, могут способствовать дисрегуляции РАС и нарушениям репродуктивной функции.
Цель: Изучить распространенность и уровни аутоантител к АПФ2 у пациенток с бесплодием, перенесших СOVID-19, и у фертильных женщин.
Материалы и методы: С помощью иммуноферментного анализа определяли сывороточные антитела (M, G) к АПФ2 у пациенток с бесплодием с историей COVID-19 (группа 1, n=121) и без COVID-19 в анамнезе (группа 2, n=79), а также у фертильных женщин (группа 3, n=80). Исследовали связь между антителами к АПФ2, SARS-CoV-2, антигенам щитовидной железы и гормонам.
Результаты: Группы 1 и 2 отличались от группы 3 высокой частотой воспалительных гинекологических заболеваний, операций на органах малого таза, самопроизвольных выкидышей и патологий щитовидной железы. У пациенток с бесплодием антитела к АПФ2 выявлялись чаще (у 40,5 и 38,8%), чем у фертильных женщин (у 20%), а их уровень был выше. Вероятность обнаружения анти-АПФ2 IgG была выше у женщин, перенесших COVID-19. Антитела к АПФ2 выраженно коррелировали с антителами к ФСГ.
Заключение: У пациенток с бесплодием, независимо от COVID-19 в анамнезе, отмечаются более высокая распространенность и уровни антител к АПФ2, чем у фертильных женщин. Антитела к АПФ2 ассоциируются с первичным и вторичным бесплодием и могут вовлекаться в патофизиологию
бесплодия.

Вклад авторов: Менжинская И.В., Долгушина Н.В. – концепция и дизайн исследования; Ермакова Д.М.,
Сыркашева А.Г., Драпкина Ю.С. – сбор и обработка материала; Менжинская И.В. – выполнение лабораторной части исследования, статистическая обработка данных; Менжинская И.В., Ермакова Д.М. – написание текста;
Менжинская И.В., Долгушина Н.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при поддержке благотворительного фонда «Вклад в будущее» в рамках программы-акции «Остановим коронавирус вместе».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Менжинская И.В., Ермакова Д.М., Сыркашева А.Г., Драпкина Ю.С., Долгушина Н.В. Антитела к ангиотензинпревращающему ферменту 2
у пациенток с бесплодем, перенесших COVID-19, и фертильных женщин.
Акушерство и гинекология. 2023; 2: 71-78
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.284

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) является одним из главных компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая представляет собой гормональную систему, регулирующую в организме кровяное давление, баланс жидкости и электролитов и системное сосудистое сопротивление [1]. АПФ2 преобразует компоненты провоспалительной оси РАС, такие как ангиотензин I (Анг I) и особенно ангиотензин II (Анг II), в компоненты противовоспалительной оси РАС, такие как Анг1-9 и Анг1-7 [2, 3]. Анг II действует на рецепторы ангиотензина типа 1 (АТ1) и активирует комплекс НАДФН-оксидазы, продуцирующий супероксид и стимулирующий клеточные прооксидантные и провоспалительные реакции, в то время как Анг1-7 действует на рецепторы Mas, стимулируя клеточные антиоксидантные и противовоспалительные реакции.

Научный интерес к АПФ2 особенно возрос в условиях новой коронавирусной инфекции COVID-19 вследствие того, что АПФ2 служит основным рецептором, необходимым для проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки человека; при этом повышенная экспрессия АПФ2 может способствовать усилению инфицирования клеток [4]. Дисрегуляция тканевой РАС предполагается как главный механизм развития тяжелых форм COVID-19 [5]. Связывание SARS-CoV-2 с АПФ2 снижает содержание АПФ2 на поверхности клеток, смещая баланс РАС в сторону провоспалительной оси (оси Анг II/AT1), что приводит к воспалению, фиброзу и прогрессированию тяжести заболевания [3, 6]. Аутоантитела к АПФ2 могут способствовать усилению провоспалительных эффектов РАС и, как предполагается, возможно их использование для оценки риска развития тяжелых форм COVID-19 [7–9].

Однако важно отметить, что АПФ2 экспрессируется не только на пневмоцитах типа II, но также на клетках эндотелия, миокарда, слизистой оболочки кишечника, эндокринных желез (щитовидной железы, надпочечников) и жировой ткани, в тканях репродуктивных органов у мужчин и женщин (в яичниках, матке), а также в тканях плаценты и клетках пуповины [10–12]. Высокая экспрессия АПФ2 в плаценте предполагает возможность внутриутробного инфицирования плода SARS-CoV-2 [13].

АПФ2 является ключевым ферментом, регулирующим превращение Анг II и Анг1-7, которые оказывают важное влияние на репродуктивные процессы у женщин [12]. Анг II стимулирует синтез стероидных гормонов, способствует развитию фолликулов и созреванию ооцитов, влияет на овуляцию, инициирует менструацию через сужение сосудов спиральных артерий, поддерживает функцию желтого тела. Баланс между Анг II и Анг1-7 имеет значение в регуляции регенерации эндометрия и сократительной активности миометрия. Кроме того, Анг II повышает пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток матки и усиливает фиброз эндометрия. Анг 1-7 стимулирует синтез эстрадиола и прогестерона, способствует овуляции и мейозу в ооцитах. Уровень Анг1-7 ассоциируется с созреванием ооцитов человека [14]. Изменение активности АПФ2 может привести к нарушению фолликулогенеза, овуляции, функции желтого тела и способствовать развитию дисфункциональных маточных кровотечений, ассоциированных с гиперпластическими процессами эндометрия [12]. Дисрегуляция РАС яичников может вовлекаться в патофизиологию синдрома поликистозных яичников и синдрома гиперстимуляции яичников [15].

На основании вышеизложенного можно предположить, что у женщин с бесплодием, особенно с историей COVID-19, могут вырабатываться аутоантитела к АПФ2, способствующие изменению функциональной активности АПФ2, дисрегуляции РАС и развитию нарушений репродуктивной функции.

В связи с этим цель настоящего исследования: изучить распространенность и уровни аутоантител к АПФ2 у пациенток с бесплодием, перенесших СOVID-19, и у фертильных женщин.

Материалы и методы

В одномоментное исследование были включены 200 женщин, проходивших обследование по поводу бесплодия в ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России: группа 1 – пациентки, перенесшие COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме в период с сентября 2020 г. по декабрь 2021 г. за 153 (44; 243) дня до проведения исследования (n=121); группа 2 – пациентки, не болевшие ранее COVID-19 (n=79). Тяжесть COVID-19 устанавливалась в соответствии с временными методическими рекомендациями Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Критериями включения женщин в исследование для групп 1 и 2 были: подписанное информированное согласие на участие в исследовании, возраст 18–45 лет, разные формы первичного и вторичного бесплодия; для группы 1– перенесенное заболевание COVID-19, подтвержденное полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и положительным тестом на IgG-антитела к SARS-CoV-2; для группы 2 – отрицательные результаты теста на IgG-антитела к SARS-CoV-2 и отсутствие заболевания COVID-19 в анамнезе.

Группу 3 (группа сравнения) составили относительно здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста, не болевшие ранее COVID-19 (n=80). Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 45 лет, сохраненная менструальная функция, отрицательный результат и...

Менжинская И.В., Ермакова Д.М., Сыркашева А.Г., Драпкина Ю.С., Долгушина Н.В.