Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения

Стандартная двойная антитромбоцитраная терапия (аспирин плюс клопидогрел), используемая у людей с коронарной болезнью сердца в связи с острыми коронарными синдромами (ОКС) и/или чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ) имеет ряд ограничений. Относительно большая доля пациентов имеет «лабораторную» устойчивость к важному компоненту двойной терапии – клопидогрелу. Слабостью этого агента является необходимость преобразования в активный метаболит ферментами цитохрома Р450. Этому преобразованию могут препятствовать некоторые лекарства, подвергающиеся обмену теми же ферментами. Из них наиболее важны ингибиторы протонного насоса (ИПН), которые согласно современным рекомендациям должны быть почти обязательными спутниками двойной антитромбоцитарной терапии. Проблема клинического значения взаимодействия клопидогрела и ИПН, выявляемого при лабораторной оценке функции тромбоцитов, пока не решена. Установлено, что некоторые аллели генов Р450, обусловливающие образование ферментов с ослабленной или отсутствующей функцией, прежде всего CYP2C19*2, ответственны за ослабление реакции тромбоцитов на клопидогрел. Их выявление возможно в настоящее время, однако среди экспертов нет согласия относительно целесообразности его практического использования. Другой путь к выбору правильной терапии – оценка функционального состояния тромбоцитов. Однако не известно, какому из соответствующих тестов следует отдать предпочтение. Выявление устойчивости к клопидогрелу подразумевает применение его более высоких доз или использование новых агентов. В испытании CURRENT недавно продемонстрировано преимущество двойной дозы клопидогрела у больных ОКС, подвергаемых ЧКВ. Новые ингибиторы рецептора к аденозиндифосфату прасугрел и тикагрелор в крупных испытаниях при ОКС оказались более эффективными, чем клопидогрел, применявшийся преимущественно в стандартной дозировке. Особенно привлекателен прямой антагонист рецептора тикагрелор, в испытании PLATO снизивший смертность от всех причин при приемлемой частоте кровотечений. Из антитромбоцитарных агентов, находящихся на более ранних стадиях изучения, многообещающими представляются ингибиторы тромбина.

Вариабельность реакции тромбоцитов на клопидогрел и ее возможное клиническое значение

При обострениях коронарной болезни сердца (КБС) и на протяжении длительного периода после них, а также у боль­ных стабильной стенокардией после имплантации стентов, особенно выделяющих лекарства, рекомендована двухкомпо­нентная антитромбоцитарная терапия. В настоящее время эта терапия включает аспирин и блокатор рецепторов тромбоци­тов к аденозиндифосфату (АДФ) из группы тиенопиридинов (как правило, клопидогрел). Число людей, у которых, согласно современным рекомендациям, должна использоваться такая терапия, огромно, однако ее эффективность имеет опреде­ленные ограничения. Наиболее болезненно воспринимается неполное предотвращение тромбозов стентов, приводящих к ухудшению состояния людей, у которых вроде бы успешно устранена основная причина возникновения острых коронар­ных синдромов (ОКС). Кроме того, комбинированное приме­нение антитромбоцитарных средств может сопровождаться осложнениями, прежде всего кровотечениями.

Считается, что недостаточная эффективность антитромбоцитарной терапии (относительно высокая частота небла­гоприятных событий, для предотвращения которых она осу­ществляется) обусловлена не только тяжестью основного про­цесса (атеросклероза) и исходными изменениями функции тромбоцитов, но и широкой вариабельностью чувствитель­ности тромбоцитов к входящим в комбинацию двум средствам (аспирин и клопидогрел). У некоторых пациентов, несмотря на прием этих средств, сохраняется высокая реактивность к стандартным индукторам, используемым для лаборатор­ной оценки степени ингибирования тромбоцитов каждым из компонентов двухкомпонентной терапии, — арахидоновой кислоты для аспирина, АДФ — для клопидогрела. Хотя всегда существует определенная вероятность, что пациент, не реа­гирующий на антитромбоцитарный агент, просто не прини­мает его, отсутствие реакции наблюдается и у людей в период ожидаемого пика действия безусловно принятого препарата. Такую ситуацию называют лабораторной резистентностью к антитромбоцитарному агенту. Дальнейшее изложение будет посвящено некоторым обсуждаемым в последнее время воз­можным ее причинам и способам ее преодоления.

Сравнительно недавно в документе «Межиндивидуальная вариабельность в реакции на антитромбоцитарные лекарс­тва», который подготовлен Рабочей группой по резистентнос­ти к антитромбоцитарным лекарствам, созданной Секцией по сердечно-сосудистым вмешательствам Польского обще­ства сердца, были даны определения резистентности [1]. Эти определения признаны и Рабочей группой по тромбозу Европейского кардиологического общества (ЕКО) [1].

«Клиническая резистентностьк антитромбоцитарным лекарственным препаратам, принимаемым внутрь, наблюда­ется в случае, если у пациента в то время, когда он принимает антитромбоцитарное средство, происходит сердечно-сосудис­тое событие». «Лабораторная резистентностьк антитромбоцитарным лекарственным препаратам, принимаемым внутрь, наблюдается в случае, если реактивность тромбоцитовin vivo недостаточно заблокирована, несмотря на использование антитромбоцитарных лекарственных средств».

Определенная слабость такого определения лабораторной резистентности заключается в неоднозначной трактовке понятия «недостаточно заблокирована», отражающей отсутствие стан­дартных общепризнанных методов оценки реактивности тром­боцитов и соответствующих установленных пороговых величин. Последнее, очевидно, и явилось основанием для отношения к практической значимости лабораторного выявления резистен­тности, сформулированного в Руководстве ЕКО 2007 г. по лече­нию ОКС без подъемов сегмента ST (БЖУ): «Обычная оценка ингибирования агрегации тромбоцитов у больных, получающих терапию аспирином или клопидогрелом или этими препаратами в комбинации, не рекомендована (IIb-C)» [2].

Тем не менее неоднократно делались попытки выяснения связи реакции тромбоцитов на антитромбоцитарные средства (здесь в основном будут приведены данные о клопидогреле), оцениваемой по результатам того или иного лабораторного теста, с возникновением неблагоприятных событий при пос­ледующем лечении различной длительности.

Данные большинства этих исследований были сумми­рованы в мета-анализе, выполненном J.D. Snoep и соавт. (2007) [3]. Обобщены сведения 25 испытаний, включавших 3688 пациентов. Частота развития лабораторной резис­тентности к клопидогрелу оказалась очень высокой — 21% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 17 до 25%). Относительный риск (ОР) основных коронарных осложне­ний (обычно инфаркт миокарда — ИМ и смерть от КБС) также был очень высоким — 8,0 (при 95% ДИ от 3,4 до 19,0). Однако к данной цифре следует относиться с большой осто­рожностью в связи с серьезными ограничениями, которые необходимо учитывать при интерпретации результата этого мета-анализа (Michelson A.D., 2009) [4]. В каждом из исследо­ваний число нежелательных явлений было очень небольшим, а использованные определения резистентности — неодн...

Грацианский Н.А.