Фарматека №17 (112) / 2005
Антитромбоцитарные средства для вторичной профилактики ишемического инсульта: от монотерапии к комбинированному лечению
Атеротромбоз – один из главных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта. Ключевым звеном в этом процессе является активация тромбоцитов. Поэтому антитромбоцитарная терапия составляет основу вторичной профилактики ишемического инсульта. В настоящее время доказанной считается эффективность вторичной профилактики ишемического инсульта с помощью ацетилсалициловой кислоты (АСК), дипиридамола и клопидогреля. Особый интерес вызывает изучение эффективности и безопасности комбинации клопидогреля с АСК. Показано, что у пациентов с симптоматическими каротидными стенозами комбинированная терапия клопидогрелем и АСК эффективнее, чем монотерапия АСК, редуцирует асимптоматическую эмболизацию, что является суррогатным маркером снижения риска повторного инсульта. В последнее время наметился интерес исследователей к применению для вторичной профилактики ишемического инсульта комбинации 3 антитромбоцитарных препаратов, а также антитромбоцитарных препаратов и непрямых антикоагулянтов.
Атеротромбоз – один из главных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта. Ключевым звеном в этом процессе является активация тромбоцитов. Поэтому антитромбоцитарная терапия (АТТ) составляет основу вторичной профилактики ишемического инсульта.
Эффективность АТТ для вторичной профилактики инсульта подтверждена многочисленными исследованиями, результаты которых регулярно обобщались Сотрудничеством по испытаниям антитромботических препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) посредством мета–анализа. Последний мета–анализ датирован 2002 г. [1]. Он объединил данные 287 исследований, в которые в общей сложности были включены 212 тыс. пациентов. Показано, что АТТ редуцировала риск серьезных сосудистых событий примерно на четверть: нефатального инфаркта миокарда – на треть; нефатального инсульта – на четверть; сосудистой смерти – на одну шестую. Редукция риска варьировала в различных группах риска (острый инфаркт миокарда, анамнестический инфаркт миокарда, анамнестический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), атеросклероз периферических артерий). Так, при лечении в течение 2 лет 1000 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе было предупреждено 36 серьезных сосудистых событий. Во всех группах риска польза превосходила риск тяжелых экстракраниальных кровотечений.
Так называемым золотым стандартом вторичной профилактики ишемического инсульта является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). АСК блокирует один из путей активации тромбоцитов посредством ингибирования фермента циклооксигеназы, что ведет к нарушению образования тромбоксана А2, который, в свою очередь, способствует агрегации тромбоцитов и обладает сосудосуживающими свойствами. АСК необратимо блокирует активность циклооксигеназы, поэтому тромбоциты теряют способность продуцировать тромбоксан до конца своей жизни (в среднем 7–10 дней).
Эффективность и безопасность АСК изучалась во многих рандомизированных клинических исследованиях. Мета–анализ клинических испытаний, проведенный в рамках Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), показал, что длительное применение АСК в целом снижало риск серьезных сосудистых событий на 23 %. Не было выявлено различий в эффективности использования высоких (500–1500 мг/сут), средних (160–325 мг/сут) или низких (75–150 мг/сут) доз АСК. Что касается сверхнизких доз (< 75 мг/сут), то получены лишь предварительные данные об их одинаковой эффективности с более высокими дозами АСК. Также было показано, что высокие дозы АСК (500–1500 мг/сут) обладали большей гастротоксичностью [1]. Согласно данным мета–анализа, объединившего результаты 11 плацебо–контролируемых рандомизированных исследований по использованию АСК у более 10 тыс. пациентов с анамнестическим инсультом или ТИА, снижение риска серьезных сосудистых событий составило 13 % [2]. Для уменьшения выраженности побочных реакций в настоящее время используются низкие дозы АСК, а также ее препараты со специальными кишечно–растворимыми оболочками (Тромбо АСС, Аспирин Кардио).
В связи с тем что АСК блокирует только один, циклооксигеназный, путь активации тромбоцитов, к ней часто развивается резистентность. Альтернативным средством является дипиридамол (Курантил, Персантин), антитромбоцитарное действие которого реализуется посредством ингибирования фосфодиэстеразы, что сопровождается увеличением содержания аденозина, сосудорасширяющим и антиагрегантным эффектами.
Как показали данные исследования ESPS–2 (6602 пациента), по эффективности снижения риска инсульта и ТИА при цереброваскулярной патологии (вторичная профилактика) дипиридамол ретард (200 мг, дважды в сутки) близок к АСК (50 мг/сут): редукция риска инсульта по отношению к плацебо составила 16 и 18 % соответственно. Частота геморрагических осложнений была выше при использовании АСК. В исследовании ESPS–2 также оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии дипиридамолом ретард (200 мг, дважды в сутки) и АСК (50 мг/сут). При совместном применении препаратов результативность лечения повышалась (относительная редукция риска инсульта по отношению к плацебо – 37 %, по отношению к АСК – 23 %) [3]. Использование в качестве препарата сравнения АСК в сверхнизкой дозе (50 мг/сут) является одним из слабых пунктов в дизайне данного исследования.
Следует также отметить, что изучавшаяся в ESPS–2 ретардированная форма дипиридамола в дозе 200 мг в России не зарегистрирована. Известно также, что при тяжелом стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий и наличии значительного количества коллатералей дипиридамол может вызывать синдром обкрадывания. Кроме того, частым побочным эффектом дипиридамола является головная боль.
Другой перспективной и быстро развивающейся группой антитромбоцитарных средств являются тиенопиридины – блокаторы АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов. В настоящее время к использованию рекомендуется клопидогрель (Плавикс).
Основополагающей работой по сравнению эффективности и безопасности использования клопидогреля (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) в качестве средств вторичной профилактики ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти явилось рандомизированное двойное слепое международное исследование CAPRIE, результаты которого были опубликованы в 1996 г. [4]. В исследование было включено 19 185 пациентов со свежим ишемическим инсультом, свежим инфарктом миокарда и симптоматическим атеросклеротическим поражением периферических артерий; длительность наблюдения составила в среднем 1,9 го...>
!-->
