Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений
В 1997 г. Американская Диабетологическая Ассоциация рекомендовала применять аспирин для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Эти рекомендации были основаны на результатах нескольких масштабных клинических испытаний. К настоящему времени детально изучены механизмы действия аспирина как антиагрегантного средства, его фармакологические свойства и побочные эффекты. Однако неоспоримые доказательства эффективности аспирина и его безопасность до сих пор не учитываются в повседневной клинической практике: аспирин недостаточно используется в лечении сахарного диабета, хотя показан абсолютному большинству пациентов с этим заболеванием.

В 1997 г. Американская Диабетологическая Ассоциация опубликовала рекомендации по применению аспирина для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Рекомендации были основаны на мета-анализе 145 проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтов и антиагрегантов у 63 762 человек, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания [3, 4]. Прием аспирина достоверно снижал частоту сердечно-сосудистых осложнений, причем этот эффект был наиболее заметен среди 4643 больных СД [3, 4].

Среди антиагрегантных препаратов, применяющихся при ИБС и атеросклерозе мозговых и периферических сосудов, аспирин изучен лучше всего и применяется наиболее часто [5].

Механизмы действия и свойства аспирина

В основе антиагрегантного действия аспирина лежит его способность ингибировать циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах (рис. 1). Аспирин необратимо связывается с активными центрами, локализованными на стенке гидрофобного канала молекулы ЦОГ-1, ведущего от ее поверхности к глубинным структурам. Ацетилируя активные центры ЦОГ-1, аспирин блокирует транспорт арахидоновой кислоты – субстрата для синтеза простагландинов и тромбоксанов [6, 7]. Тромбоксан А₂ активирует агрегацию тромбоцитов и таким образом способствует тромбообразованию. Аспирин подавляет ЦОГ-1 необратимо, и этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов (около 10 дней). Поэтому длительность действия аспирина значительно превышает его относительно короткий период полувыведения.

Считается, что для поддержания нормального гемостаза достаточно 20 % интактных тромбоцитов. Так как ежедневно обновляется примерно 10 % тромбоцитов, однократная доза аспирина создает эффект, длящийся, по крайней мере, 48 часов.

Аспирин необратимо подавляет активность ЦОГ-1 не только в тромбоцитах, но и в эндотелии. В отличие от тромбоксана А₂, простациклин, секретируемый эндотелием, подавляет агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудорасширяющий эффект. Нарушение секреции простациклина в результате действия аспирина весьма нежелательно. Однако в отличие от безъядерных тромбоцитов эндотелиальные клетки способны синтезировать активную ЦОГ-1 и делают это постоянно даже на фоне действия аспирина. Для полного восстановления активности ЦОГ-1 в эндотелии требуется 3–6 часов [8, 9].

Аспирин ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах при их прохождении через печень. Здесь же аспирин почти полностью инактивируется, поэтому лишь следовые его количества попадают в системный кровоток. Аспирин применяется в качестве антиагреганта в небольших дозах, и его распределение по всему организму при этом очень ограничено. T_1/2 аспирина составляет всего 15–20 минут, что укорачивает длительность его контакта с организмом [10]. Риск снижения продукции простациклина в эндотелии под влиянием аспирина минимален, особенно при применении низких доз препарата.

Можно долго дискутировать, какой из описанных эффектов аспирина наиболее физиологически значим (рис. 2). Однако доказано, что при атеросклерозе именно подавление секреции тромбоксана А₂ оказывает терапевтический эффект [11]. С этой точки зрения аспирин представляется препаратом, как будто сделанным на заказ для антиагрегантной терапии [12].

Современные экспериментальные методы позволили воссоздать сложную картину действия аспирина. Многообразие эффектов отличает аспирин от других антиагрегантных средств и делает его уникальным препаратом.

Считается, что антитромботический эффект аспирина включает воздействие на формирование фибриногена и процесс фибринолиза. Аспирин ацетилирует остатки лизина в молекуле фибриногена и таким образом препятствует их окислению. Измененный фибриноген не может превратиться в фибрин и вызвать образование тромба [13]. Кроме того, ацетилирование остатков лизина, которые в норме стабилизируют сеть из элементов фибрина, способствует растворению тромба [14, 15]. Более того, аспирин вызывает образование более толстых нитей фибрина и сетей с более крупными порами. Это дает положительный эффект у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых характерно наличие плотных фибриновым сгустков. Кроме того, увеличение пор облегчает доступ к фибриновым нитям активаторов плазминогена, вызывающих их растворение [14, 15]. Аспирин подавляет образование тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин [16]. Показано, что высокие дозы аспирина могут оказывать как угнетающий, так и стимулирующий эффект на фибринолиз, причем фибринолитический эффект доминирует [17–19].

Особый интерес представляет способность аспирина стабилизировать атеросклеротические бляшки. Имеются данные о его воздействии на функциональную активность клеточных компонентов сосудистой стенки. Например, в эндотел...

!-->

А.А. Александров