Ассоциация антител к гонадотропинам и женским половым гормонам с нарушениями репродуктивной функции

Цель исследования. Провести систематический анализ данных современной научной литературы о роли антител к гонадотропинам и женским половым гормонам при нарушениях репродуктивной функции у женщин.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей по теме исследования, найденных в Pubmed и eLIBRARY и опубликованных за последние 20 лет.
Результаты. Согласно научным публикациям, продукция антител к гормонам запускается применением гормональных препаратов или контрацептивных вакцин, а также может возникать спонтанно у женщин с бесплодием и привычной потерей беременности. Действие антител ассоциируется с их способностью нейтрализовывать биологическую активность гормона. Иммуноферментный анализ наиболее часто используется для обнаружения антител к гормонам в крови, а внутрикожное тестирование применяется для диагностики гиперчувствительности к женским половым гормонам. Антитела к гонадотропинам и женским половым гормонам рассматриваются как возможный фактор риска развития бесплодия, неудач в циклах ЭКО и потери беременности.
Заключение. Раннее выявление антител или гиперчувствительности к гормонам и проведение соответствующих лечебных и профилактических мероприятий может повысить эффективность лечения бесплодия и улучшить исход беременности у женщин с привычным выкидышем.

Аутоиммунные реакции, развивающиеся под воздействием различных факторов, могут оказывать влияние на все стадии репродуктивного процесса, включая оогенез, имплантацию и беременность [1], механизмы которого остаются невыясненными до конца. Аутоантитела, образующиеся против нормальных антигенов организма, часто ассоциируются с развитием преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), эндометриоза, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), с необъяснимым бесплодием и неудачами в циклах ЭКО и могут быть ответственными за патофизиологию спонтанных абортов и преэклампсии [2, 3]. Аутоиммунным заболеваниям более подвержены женщины, чем мужчины, причем в репродуктивном возрасте. Это обусловлено вкладом генов X-хромосомы в иммунный ответ, иммуностимулирующим действием женских половых гормонов, преобладанием у женщин Th2-ответа [4, 5].

Как известно, фертильность человека регулируется каскадом высоко координированных и синхронизированных взаимодействий, вовлекающих функциональную ось гипоталамус-гипофиз-гонады. Гипоталамический декапептид гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гипофизарные гонадотропины, фолликулостимулируюший гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) являются главными для полового созревания и осуществления репродуктивной функции человека. Гипофизарные гонадотропины и тиреотропный гормон (ТТГ) представляют семейство гликопротеиновых гормонов, к которому также относится плацентарный гормон – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Гликопротеиновые гормоны являются гетеродимерами, состоящими из общей для этих гормонов α-субъединицы и специфической β-субъединицы. Аминокислотная последовательность первых 114 аминокислот β-ХГЧ является гомологичной на 85% β-ЛГ, на 36% β-ФСГ и на 46% β-ТТГ, и только C-терминальный пептид в β-ХГЧ, включающий аминокислотные остатки 113–145, является высокоспецифическим [6]. Благодаря высокой степени гомологии ХГЧ и ЛГ взаимодействуют с одним и тем же рецептором и имеют сходные биологические и иммунологические свойства. Важную часть молекулы гликопротеиновых гормонов составляют углеводы (около 30% молекулярной массы ХГЧ), которые обеспечивают соединение субъединиц, поддерживают конформацию молекулы, защищают полипептидные цепи от расщепления протеолитическими ферментами [6, 7].

Антитела к гипофизарным гонадотропинам

Исследования аутоиммунного процесса, специфически вовлекающего гонадотропины, проводились уже более 30 лет назад, когда с помощью метода иммунофлуоресценции были найдены антитела к клеткам, секретирующим гонадотропины, в сыворотках пациентов, страдающих крипторхизмом. Позже антитела, направленные к гонадотропным клеткам и самим гонадотропинам, обнаруживали в высоком титре в сыворотках пациентов, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом, синдромом Каллмана, лимфоцитарным гипофизитом с изолированной гонадотропной недостаточностью, аутоиммунным полиэндокринным синдромом, а также при других клинических состояниях, вовлекающих ось гипофиз-гонады [8]. Для исследования антигипофизарных антител использовались разные методы, включая иммунофлуоресценцию, иммуноблотинг, иммуноферментный анализ (ИФА) и другие.

Пациенты с бесплодием широко обследовались с помощью ИФА на присутствие циркулирующих антител, снижающих активность ФСГ и ЛГ. Аутоантитела к гонадотропинам часто ассоциировались у женщин с овариальным аутоиммунитетом, овариальными заболеваниями, вызывающими бесплодие, а также с неудачами в циклах ЭКО [3, 9].

У мужчин также были найдены аутоантитела к гонадотропинам, которые могли нарушать тестикулярный сперматогенез и вызывать апоптоз сперматогенных клеток [10].

Во многих исследованиях оценивалось участие антител к гонадотропинам в патофизиологии бесплодия. У женщин с низким ответом на введение менопаузального гонадотропина человека часто выявлялись антитела к ФСГ (89%), ЛГ (65%), а также к ткани яичников (77%) [11]. На этом основании было сделано предположение, что антитела к гонадотропинам могут модифицировать ответ на гормональное лечение при бесплодии, а также ассоциируются с антиовариальными антителами (АОА). Аутоантитела, реагирующие с ЛГ в ИФА, были обнаружены у пациенток с ПНЯ, в сыворотке которых содержались АОА [12]. В последующем исследовании антитела к ФСГ были обнаружены с использованием гранулезных клеток в сыворотке крови у пациенток с ПНЯ, у женщин с бедным овариальным ответом, а также неожиданно у женщин с хорошим ответом на стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО [13].

Позже с помощью иммуноблотинга с экстрактами ткани яичника человека, при окрашивании гипофизарных клеток методом иммунофлуоресценции и в ИФА с очищеным ФСГ было получено подтверждение, что ФСГ может быть аутоантигеном, распознаваемым аутоантителами, ассоциированными с бесплодием [14]. Установлено, что аминокислотная последовательность 78–93 β-цепи ФСГ является одним из главных эпитопов ФСГ, с которым реагируют сыворотки, содержащие АОА. Однако у пациенток с необъяснимым бесплодием антитела к гонадотропинам, как было показано, не всегда связаны с АОА ...

Менжинская И.В., Ванько Л.В.