Ассоциация между генетическими полиморфизмами CES1, CYP3A и гепатотоксичностью ремдесивира у пациентов с COVID-19

Обоснование. Гепатотоксичность является наиболее распространенным нежелательным явлением, связанным с лечением ремдесивиром. Карбоксилэстеразы (CES1 и CES2) и CYP3A участвуют в метаболизме ремдесивира. Носительство генетических полиморфизмов CES и CYP3A может влиять на фармакокинетику и безопасность препаратов, метаболизируемых этими ферментами.
Цель исследования: оценить влияние носительства полиморфизмов генов CES1, CES2, CYP3A4*22 и CYP3A5*3 на гепатотоксичность ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19.
Методы. В исследование были включены 139 госпитализированных пациентов. Мы определили носительство различных аллельных вариантов гена CES1 (rs2244613, rs2244614, rs8192950, rs8192935, rs2307240), CES2 (rs11075646), CYP3A4*22 (rs35599367) и CYP3A5*3 (rs776746) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для оценки повреждения печени отмечены уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до и после лечения. Проведено сравнение частоты развития гепатоксичности при применении ремдесивира между носителями различных полиморфизмов изученных генов.
Результаты. Генотип AA rs2244614, генотип GG rs8192950 и генотип GG rs8192935 CES1 были связаны с троекратным повышением уровня АСТ выше верхней границы нормы. Носительство генотипа CYP3A5*3 (rs776746) GA было связано с повышением уровня как АЛТ, так и АСТ в 2–3 раза выше верхней границы нормы.
Заключение. Носительство гомозиготных полиморфных вариантов CES1 и CYP3A5*3 можно рассматривать как потенциальный маркер гепатотоксичности во время терапии ремдесивиром пациентов с COVID-19.

Введение

Активный метаболит ремдесивира конкурирует с эндогенным аденозинтрифосфатом за включение в цепи РНК и блокирует фермент РНК-зависимую РНК-полимеразу SARS-CoV-2, тем самым нарушая репликацию вируса [1]. Ремдесивир – первый противовирусный препарат, зарегистрированный для лечения COVID-19 в октябре 2020 г. [2]. Результаты систематического обзора и мета-анализа индивидуальных данных пациентов из 8 рандомизированных клинических испытаний, в которых приняли участие 10 480 пациентов, госпитализированных с COVID-19, выявили снижение смертности при применении ремдесивира только в подгруппах, получавших низкопоточную оксигенотерапию и не получавших кислорода [3]. Поэтому международные руководства рекомендуют ремдесивир для госпитализированных пациентов с высоким риском, которым не требуется дополнительный кислород, и для пациентов, получающих минимальную кислородную поддержку [4]. В Российской Федерации временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023)» включают ремдесивир как этиотропный препарат для госпитализированных пациентов с COVID-19 всех степеней тяжести [5].

Наиболее распространенными побочными эффектами при приеме ремдесивира были нарушения функции печени (34%). Они проявлялись повышением уровня трансаминаз (61%) и билирубина (3%). В других случаях сообщалось о печеночной недостаточности или гепатите. По сравнению с другими препаратами, назначаемыми во время пандемии COVID-19 (гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, тоцилизумаб), ремдесивир был связан с повышенным риском нарушений функции печени [6]. Еще одно исследование оценивало частоту гепатобилиарных побочных эффектов, связанных с ремдесивиром, по сравнению со всеми другими препаратами в базе данных. Были обнаружены ассоциации применения ремдесивира с повышением уровня сывороточных трансаминаз, билирубина и развитием острой печеночной недостаточности [7].

Гепатотоксичность ремдесивира, вероятно, обусловлена прямым влиянием на митохондрии в гепатоцитах, что приводит к окислительному стрессу и повреждению клеток [8]. Также помимо вирусной РНК активный метаболит ремдесивира способен ингибировать РНК-полимеразу в митохондриях, что может приводить к повреждению клеток [8].

С точки зрения фармакокинетики ремдесивир на 80% метаболизируется карбоксилэстеразами (CES-1 и -2), катепсином А (10%) и CYP3A (10%). Отмечена некоторая роль CYP2C8 и CYP2D6. Ремдесивир также является субстратом транспортеров OATP1B1 и P-гликопротеина [9].

Данные о влиянии фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность ремдесивира ограниченны. Однако известно, что варианты генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме ремдесивира, могут влиять на метаболизм других лекарственных субстратов. Например, аллельные варианты гена CES1 влияли на метаболизм клопидогрела [10] и дабигатрана [11]. Варианты CES2 были связаны с повышенной вероятностью побочных эффектов во время терапии капецитабином [12]. Носителям CYP3A5*3 после трансплантации рекомендуется меньшая доза такролимуса [13]. Носительство CYP3A4*22 было связано с более высокой концентрацией кватиапина у пациентов с психическими расстройствами [14].

Методы

Было проведено одноцентровое наблюдательное исследование, в котором приняли участие пациенты Городской клиническ...

Темирбулатов И.И., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Крюков А.В., Тучкова С.Н., Мирзаев К.Б., Аверков О.В., Вечорко В.И., Сычев Д.А.