Ассоциация полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гормона с исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий

Цель исследования. Проведение анализа особенностей фолликулогенеза, оогенеза, эмбриогенеза у пациенток в зависимости от полиморфизма гена FSHR (Asn680Ser) [rs6166] в программах ВРТ.
Материал и методы. В ходе проспективного исследования случай-контроль обследованы 135 пациенток, обратившиеся для проведения программы ЭКО. Группу сравнения составили 69 пациенток с нормальным ответом на стимуляцию яичников, группу №1 – 31 пациентка с «бедным» овариальным ответом; группу №2 – 35 пациенток с «гипер» ответом яичников. Полиморфизм гена FSHR (Asn680Ser) определялся методом ПЦР с анализом кривых плавления.
Результаты. Аллель G статистически значимо чаще встречался у пациенток с «гипер» ответом (p=0,019). Согласно аутосомно-рецессивной модели наличие генотипа G/G предрасполагает к «гипер» ответу (OR=2,38 (1,0–5,64), р=0,046). Выявлена тенденция к снижению числа аспирируемых ооцитов при носительстве генотипа G/G у пациенток с «бедным» овариальным ответом. Вероятность получения эмбрионов плохого качества (класс C и/или D) статистически значимо выше при наличии в генотипе пациентки аллеля G (39,1 против 20,9%). Согласно аутосомно-доминантной модели OR составило 2,43 (1,05–5,61) для генотипов G/G и G/A против генотипа A/A (р=0,037). При проведении анализа влияния полиморфизма Asn680Ser на частоту наступления беременности статистически значимой ассоциации выявлено не было.
Заключение. Определение полиморфизма гена FSHR до начала лечения позволит сделать объективный выбор адекватных подходов и повысить качество терапевтического воздействия в программах ВРТ. Исследование аллельных вариантов рецептора ФСГ может служить недорогим малоинвазивным тестом, применяемым перед началом стимуляции функции яичников. В результате это поможет персонализировано скорректировать схему планируемой терапии.

Препараты фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используются для лечения бесплодия с 1975 г., когда впервые появились сообщения об индуцированной овуляции у женщины с использованием гормонов гипофиза. В настоящее время клиническое применение препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) при лечении бесплодия привело к неуклонному росту количества рожденных детей [1].

Овариальный ответ на стимуляцию гонадотропинами обладает индивидуальной вариабельностью [2]. В начале 1980-х гг. были определены 3 типа овариального ответа на стимуляцию функции яичников: «бедный» (или низкий), нормальный (или «хороший») и высокий (или «гипер») ответ [3]. Однако даже спустя 30 лет нет единого определения групп овариального ответа, хотя термины широко используются как в научных исследованиях, так и в повседневной клинической практике [3].

В 2011 г. на встрече Европейского общества репродуктологов и эмбриологов (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) была определена концепция, согласно которой «бедный» овариальный ответ предполагает созревание менее трех фолликулов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов [4].

Частота «бедного» овариального ответа варьирует от 9 до 24% среди пациенток, находящихся на лечении в программах ВРТ [5, 6].

Согласно Educational Bulletin American Society of Reproductive Medicine (ASRM, 2008), «гипер» ответ на стимуляцию функции яичников предполагает созревание более 10 фолликулов [7, 8]. Частота этого типа овариального ответа существенно варьирует в популяции пациенток с бесплодием от 0,1 до 33% [9, 10].

Соответственно нормальный ответ яичников на стимуляцию подразумевает рост в среднем от 4 до 10 фолликулов.

Согласно проведенным исследованиям, изменения в рецепторе ФСГ могут объяснить индивидуальную вариабельность овариального ответа на стимуляцию функции яичников.

К настоящему времени, ген рецептора ФСГ (FSHR) является первым и наиболее изученным генетическим фактором, имеющим значение при стимуляции «суперовуляции» [11]. ФСГ оказывает свое действие путем связывания со специфическим рецептором, расположенным в плазматической мембране гранулезных клеток яичников [12]. Многие исследования сосредоточены на изучении роли рецептора ФСГ как одного из важнейших факторов, связанных с овариальным ответом.

Большой интерес представляет изучение полиморфизма гена FSHR при бесплодии [1]. Наиболее широко изучаемыми являются полиморфизмы FSHR-29G>A, Thr307Ala [rs 6165] и Asn680Ser [rs 6166] [12]. Thr307Ala и Asn680Ser локализованы в экзоне 10 и приводят к заменам аминокислот в позициях 307 аланин (Ala) на треонин (Thr) и 680 аспарагин (Asn) на серин (Ser). Эти 2 полиморфизма, находясь в непосредственной близости на хромосоме (позиции в гене 919 и 2039 соответственно, рис. 1), наследуются вместе, образуя устойчивые блоки сцепления [1]. Большинство исследований сфокусированы почти исключительно на полиморфизме в кодоне 680 [2].

Показано снижение активности рецепторов при носительстве аллеля 680Ser. При носительстве данного полиморфизма в гомозиготном состоянии (680Ser/Ser) рецепторы ФСГ оказываются более устойчивыми к действию ФСГ даже при нормальном менструальном цикле [13]. Так как изоформы FSHR отличаются чувствительностью к ФСГ во время стимуляции яичников в программах ВРТ, они оказывают существенное влияние на тип овариального ответа, что необходимо учитывать при выбор...

Владимирова И.В., Калинина Е.А., Донников А.Е.