Ассоциация полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 с бесплодием у мужчин

22.12.2017
247

ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия; ГАУЗ «Республиканский перинатальный центр МЗ РБ», Улан-Удэ, Россия
Цель исследования: выявление ассоциации гомозиготных делеционных генотипов глутатионтансфераз GSTT1 (глутатионтрансфераза класса тета-1), GSTM1 (глутатионтрансфераза класса мю-1) с бесплодием у русских мужчин. Материалы и методы. В работе представлен сравнительный анализ частоты встречаемости гомозиготных делеционных генотипов генов глутатионтрансфераз – GSTM1, GSTT1, в двух группах русских мужчин: с бесплодием и реализованной репродуктивной функцией. Основную группу исследования составили 160 русских мужчин репродуктивного возраста с бесплодием (средний возраст – 30,2±3,6 года). Диагноз «бесплодие» верифицирован согласно рекомендациям ВОЗ. Контрольную группу исследования составили 104 практически здоровых русских добровольца с реализованной репродуктивной функцией (средний возраст – 31,3±5,4 года). Молекулярно генетическое исследование делеционного полиморфизма в генах GSTT1, GSTM1 проводили с помощью ПЦР. Материалом для проведения исследования служили пробы ДНК, выделенные из образцов цельной венозной крови. Результаты. Обнаружено, что сравниваемые группы статистически значимо отличаются по частоте встречаемости делеционных генотипов GSTT1 (р=0,008) и GSTM1 (р=0,043). Показано, что в группе мужчин с бесплодием вероятность обнаружения «нулевого» генотипа GSTT1 гена в 2,5 раза выше по сравнению с группой фертильных мужчин (p<0,05), а вероятность обнаружения «нулевого» генотипа GSTM1 гена в 1,7 раза выше (p<0,05). Выводы. Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод, согласно которому делеционные генотипы GSTM1, GSTT1 ассоциированы с бесплодием у русских мужчин. Молекулярно-генетическое исследование делеционного полиморфизма генов глутатионтрансфераз может быть рекомендовано для комплексного обследования мужчин с бесплодием.

Введение. Сохранение репродуктивного здоровья населения – важная задача демографической политики государства. По данным ряда авторов, от 14 до 30% супружеских пар репродуктивного возраста не могут иметь детей, при этом более чем в половине случаев причиной служит мужское бесплодие [1,2]. Известно, что состояние репродуктивного здоровья зависит как от внешних – экзогенных факторов, так и от наследственности человека, т.е. эндогенных факторов [3,4]. При неблагоприятном воздействии факторов окружающей среды особое значение приобретает способность организма нейтрализовать негативное влияние чужеродных для организма веществ – ксенобиотиков. Биотрансформация ксенобиотиков представляет собой каскадный процесс, включающий этапы: активации – фаза I, детоксикации – фаза II, и выведения – фаза III [5]. Фаза детоксикации ксенобиотиков происходит при непосредственном участии ферментов глутатионтрансфераз, которые обеспечивают превращение промежуточных метаболитов в водорастворимые нетоксичные соединения [6].

Наряду с детоксикацией ксенобиотиков глутатионтрансферазы участвуют в антиоксидантной защите клетки. Эту функцию они выполняют благодаря способности восстанавливать органические гидроперекиси до спиртов, используя глутатион в качестве косубстрата, в результате чего происходит обезвреживание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и пероксидов ДНК [7]. Таким образом, участвуя в процессах детоксикации ксенобиотиков и в работе антиоксидантной системы, глутатионтрансферазы катализируют связывание глутатиона с функциональными группами эндогенных и зкзогенных соединений (канцерогенов, липидов, продуктов ПОЛ), защищая клетку от их токсического действия [7–9].

Так как ферменты детоксикации ксенобиотиков вовлечены во взаимодействие организма человека с внешней средой, кодирующие их гены, являются биологическими маркерами способности отдельного индивидуума противостоять отрицательному влиянию факторов внешней среды. В ряде случаев полиморфизм генов глутатионтрансфераз имеет делеционный характер и затрагивает структурную часть генов, что приводит к полному отсутствию соответствующих ферментов. Отсутствие в организме человека ферментов глутатионтрансфераз снижает возможности организма нейтрализовать действие ксенобиотиков и выполнять антиоксидантную защиту клеток, поэтому делеционный полиморфизм генов глутатионтрансфераз может вносить вклад в формирование репродуктивных нарушений [10, 11]. Известно, что репродуктивная система мужчин – одна из наиболее чувствительных систем организма, реагирующая на неблагоприятные факторы внешней среды. Поскольку ферменты системы детоксикации ксенобиотиков участвуют в метаболических реакциях, направленных на снижение активности чужеродных для организма веществ, глутатионтрансферазы играют защитную роль в процессе сперматогенеза [12]. Целью настоящего исследования было выявление ассоциации гомозиготных делеционных генотипов глутатионтансфераз GSTT1 (глутатионтрансфераза класса тета-1), GSTM1 (глутатионтрансфераза класса мю-1) с бесплодием у русских мужчин.

Материалы и методы. Основную группу исследования составили 160 русских мужчин репродуктивного возраста (средний возраст – 30,2±3,6 года), обратившихся в ГАУЗ «Республиканский перинатальный центр МЗ РБ» Улан-Удэ с проблемой бесплодия в браке. Для диагностики мужского бесплодия проводилось исследование эякулята двукратно с минимальным интервалом 2 недели, согласно документу «Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята и сперм-цервикального взаимодействия». Диагноз «бесплодие» установлен согласно рекомендациям ВОЗ (2010) на основании анамнеза, клинического осмотра, результатов гормонального исследования, микроскопии и ПЦР соскоба из уретры, спермограммы, анализа секрета п...

Список литературы

1. Kolesnikova L.I., Kolesnikov S.I., Kurashova N.A., Bairova T.A. Causes and Factors of Male Infertility. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2015;70(5):579–584. Russian (Колесникова Л.И., Колесников С.И., Курашова Н.А., Баирова Т.А. Причины и факторы риска мужской инфертильности. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(5):579–584).

2. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M. A unique view on male infertility around the globe. Reproductive Biology and Endocrinology. 2015;13:37. Doi: 10.1186/s12958-015-0032-1.

3. EAU Guidelines on Male Infertility 2010. http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines/. Russian (Мужское бесплодие: рекомендации Европейской ассоциации урологов. 2010 http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines/).

4. Finotti A.C., Costa E., Silva R.C., Bordin B.M., Silva C.T., Moura K.K. Glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphism in men with idiopathic infertility. Genet Mol Res. 2009;8(3):1093–98. Doi: 10.4238/vol8-3gmr642.

5. Poliakova I.S., Churnosov M.I., Pachomov S.P., Orlova V.S. Molecular and genetic mechanisms of xenobiotic biotransformation. auchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Medicina. Farmaciya. 2011;16(111):223–228. Russian (Полякова И.С., Чурносов М.И., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011;16(111):223–228).

6. Kulinsky V.I. Xenobiotics detoxication. Soros Educational Journal. 1999;1:8–12. Russian (Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. Соросовский образовательный журнал. 1999;1:8–12).

7. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005;45:51–88.

8. Tew K.D., Townsend D.M. Glutathione-s-transferases as determinants of cell survival and death. Antioxidants & Redox Signaling. 2012;17:1728–1737.

9. Wu B., Dong D. Human cytosolic glutathione transferases: structure, function, and drug discovery. Trends in Pharmacological Sciences. 2012;33:656–668.

10. The genetic passport – the basis of individual and predictive medicine/edited by V.S. Baranov. SPt.: Publishing N-L, 2009. Russian (Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009).

11. Shenin V.A., Labygina A.V., Nesterova D.I., Urybin I.IU., Suturina L.V., Lazareva L.M., Ermolova E.V., Beliaeva E.V. The gene polymorphism of detoxification system in women with genital endometriosis and infertility. Acta Biomedica Scientifica. 2009;S2:74–75. Russian (Шенин В.А., Лабыгина А.В., Нестерова Д.И., Урыбин И.Ю., Сутурина Л.В., Лазарева Л.М., Ермолова Е.В., Беляева Е.В. Полиморфизм генов системы детоксикации у женщин с генитальным эндометриозом и бесплодием. Acta Biomedica Scientifica. 2009;2:74–75).

12. Xu X.B., Liu S.R., Ying H.Q., A Z.C. Null genotype of GSTM1 and GSTT1 may contribute to susceptibility to male infertility with impaired spermatogenesis in Chinese population. Biomarkers. 2013;18(2):151–154. Doi:10.3109/1354750X.2012.755221.

13. Glantz S.A. Biomedical Statistics. Moscow: Practice, 1999. Russian (Гланц С.А. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999).

14. Rebrova O. Iu. Statistical analysis of medical data. Moscow: Media Sfera, 2002. Russian (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2002).

15. Tirumala Vani G., Mukesh N., Siva Prasad B., Rama Devi P., Hema Prasad M., Usha Rani P., Pardhanandana Reddy P. Role of glutathione S-transferase Mu-1 (GSTM1) polymorphism in oligospermic infertile males. Andrologia. 2010;42(4):213–217. Doi:10.1111/j.1439-0272.2009.00971.x.

16. Aydos S.E., Taspinar M., Sunguroglu A., Aydos K. Association of CYP1A1 and glutathione S-transferase polymorphisms with male factor infertility. Fertil Steril. 2009;92(2):541–547. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.07.017.

17. Wu W., Lu J., Tang Q., Zhang S., Yuan B., Li J., Di Wu, Sun H., Lu C., Xia Y., Chen D., Sha J., Wang X. GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and male infertility risk: an updated meta-analysis encompassing 6934 subjects. Sci Rep. 2013;3:2258. Doi:10.1038/srep02258.

18. Aydemir B., Onaran I., Kiziler A.R., Alici B., Akyolcu M.C. Increased oxidative damage of sperm and seminal plasma in men with idiopathic infertility is higher in patients with glutathione S-transferase Mu-1 null genotype. Asian J. Androl. 2007;9(1):108–115. Doi:10.1111/j.1745-7262.2007.00237.x.

19. Wu Q., Xing J., Xue W., Sun J., Wang X., Jin X. Influence of polymorphism of glutathione S-transferase T1 on Chinese infertile patients with varicocele. Fertil Steril. 2009;91(3):960–962. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.08.061.

20. Glybochko P.V., Alyaev Yu.G., Chalyy M.E., Usacheva O.A. Influence of the glutatione S-transferases T1 and M1 gene polymorphisms on androgenic status and semen quality after surgical treatment of varicocele. Andrology and Genital Surgery. 2013;1(14):23–26. Russian (Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Чалый М.Е., Усачёва О.А. Влияние полиморфизма генов глутатионтрансфераз Т1 и М1 на андрогенный статус и качество эякулята после оперативного лечения варикоцеле. Андрология и генитальная хирургия. 2013;1(14):23–26). Doi:10.17650/2070-9781-2013-1-23-26).

21. Santovito A., Cervella P., Burgarello C., Bigatti M.P., Sella G., Delpero M. Analysis of glutathione S-transferase M1 and glutathione S-transferase T1 gene polymorphisms suggests age-related relationships in a northern Italian population. Arch Toxicol. 2008;82(12):903–07. Doi: 10.1007/s00204-008-0316-8.

22. Zendeh-Boodi Z., Saadat M. Genetic polymorphism of GSTT1 may be under natural selection in a population chronically exposed to natural sour gas. Mol Biol Rep. 2008;35(4):673–76. Doi:10.1007/s11033-007-9139-6.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Е. В. Беляева – к.б.н., и.о.н.с. лаборатории персонализированной медицины Научного центра
проблем здоровья семьи и репродукции человека, Иркутск, Россия; e-mail: belyeva_irk@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь