Ассоциация полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков с ранней потерей первой беременности в крупном промышленном регионе

Актуальность: Увеличение количества неразвивающихся беременностей в 15–20 раз за последние 25 лет в Новокузнецке на фоне ухудшения экологической обстановки представляет большой интерес для общественного здравоохранения. 
Цель: Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов системы ферментов метаболизма ксенобиотиков: CYP1A1 (3798 A>G rs4646903), CYP1A2 (-163 A>С, rs762551), GSTM1 (del) и GSTT1 (del) как возможных генетических факторов риска ранней потери первой беременности женщинами, проживающими в крупном промышленном регионе.
Материалы и методы: В сплошное ретроспективное исследование случай-контроль включены 358 первобеременных женщин, сопоставимых по возрасту и проживающих в крупном промышленном регионе в 2021–2023 гг.: 186 – с физиологическими родами и 172 – с неразвивающейся беременностью до 12 недель. В венозной крови 102 женщин (53 – с физиологическими родами, 49 – с замершей беременностью) изучен полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков (глутатион-S-трансфераз и цитохрома Р450). 
Результаты: У женщин с физиологическими родами значимо чаще определялся генотип АА гена CYP1A1 и нормальный генотип генов GSTM1 и GSTТ1 (р=0,016 и р=0,002), тогда как у пациенток с замершей беременностью – генотип АG гена CYP 1A1 (р=0,046) и генотип АА гена CYP1A2 (р=0,03), а также делеционный полиморфизм в генах GSTM1 и GSTТ1 (р<0,001 и р=0,004).
Заключение: Сочетание генотипов АG гена CYP 1A1 и АА гена CYP1A2 с делеционным полиморфизмом в генах GSTM1 и GSTТ1 ассоциировано с риском неразвивающейся первой беременности. Полученные результаты могут быть использованы для биологической оптимизации, профориентации и предупреждения риска неразвивающейся беременности у женщин, проживающих в крупном промышленном регионе. 

Вклад авторов: Шрамко С.В., Матошин С.В. – концепция и дизайн исследования; Матошин С.В. – сбор и обработка материала; Гуляева О.Н. – приготовление образцов крови, проведение анализа; Самусь И.В. – статистическая обработка; Шрамко С.В., Гуляева О.Н., Матошин С.В. – написание текста; Шрамко С.В., Гуляева О.Н. – редактирование, окончательное утверждение версии для публикации. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, протокол № 3 от 10.04.2024.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на использование медицинских данных, полученных при оказании медицинской помощи, для научной деятельности без указания персональных данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Шрамко С.В., Матошин С.В., Гуляева О.Н., Самусь И.В. 
Ассоциация полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков 
с ранней потерей первой беременности в крупном промышленном регионе.
Акушерство и гинекология. 2024; 8: 58-68
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.91

В настоящее время в России наблюдается нарастание депопуляционных процессов [1]. Низкая рождаемость и высокий уровень репродуктивных потерь реализовались демографическим кризисом в стране [2]. В 13 российских городах, в том числе в Новокузнецке, низкая рождаемость и высокая смертность населения сопряжены с большим миграционным оттоком и ухудшением экологической обстановки [3]. С позиции демографии, определяющей судьбу любой страны, потеря каждой беременности имеет не только медицинское, но и большое социальное значение [4, 5].

Известно, что в 30% случаев беременность у здоровых женщин прерывается в результате «генетического сброса» еще на доклиническом этапе, каждая пятая из диагностированных и желанных беременностей заканчивается неблагополучно – гибелью эмбриона на ранних сроках, из них до 10% – неразвивающиеся беременности (НБ). При этом за последнее десятилетие отмечается рост как абсолютных, так и относительных показателей частоты НБ [6, 7]. В Новокузнецке, согласно отчетной документации отделения патологии беременных ГАУЗ «Первая городская клиническая больница им. Г.П. Курбатова», количество НБ с 1997 г. увеличилось в 15–20 раз.

Основные группы причинных факторов репродуктивных потерь в настоящее время хорошо изучены; при этом генетический фактор считается ведущим, однако в трети случаев причины НБ остаются неизвестными [8–10].

На сегодняшний день многими эколого-эпидемиологическими исследованиями доказано повреждающее влияние различных химических загрязнителей окружающей среды на процессы гестации, течение беременности и развитие врожденных пороков [11, 12]. Поступающие в организм извне ксенобиотики подвергаются метаболизму и выведению с участием системы биотрансформации ксенобиотиков. В I фазе метаболизма происходит окисление, восстановление или гидролиз молекул ксенобиотиков с участием ферментов семейства цитохрома P450 (CYP); в результате образуются как химически инертные метаболиты, так и реактивные электрофильные, токсичные, обладающие мутагенным и канцерогенным действием соединения. Во II фазе происходит конъюгирование и повышение гидрофильности этих соединений посредствам ферментов класса трансфераз (GSTM1, GSTT1 и GSTР1), затем детоксикация и выведение их из организма [13]. Дисбаланс между активностью ферментов I и II стадий приводит к накоплению в организме токсичных метаболитов ксенобиотиков, способных повреждать ДНК и белки, запуская процессы терато- и канцерогенеза [14].

В норме эмбрион надежно защищен детоксикационной ферментной системой матери от воздействия токсигенных соединений и тератогенов. Считается, что гены системы биотрансформации ксенобиотиков в условиях современной техногенной цивилизации могут вносить вклад в нарушение нормального течения беременности, особенно при наличии «функционально ослабленных» вариантов (аллелей) некоторых генов [15, 16]. Значение полиморфизма генов ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков в генезе ранних репродуктивных потерь как возможных повреждающих механизмов на стадиях гаметогенеза, оплодотворения, имплантации, плацентации и эмбриогенеза активно изучается и оценивается неоднозначно [10, 17, 18].

Научно-практический интерес к изучению различных генетических аспектов НБ имеет важный причинно-проспективный вектор, а именно формирование персонифицированного подхода к прогнозированию ранних репродуктивных потерь. Комплексная оценка вовлеченности полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в развитии первой НБ на примере крупного промышленного региона до настоящего времени не проводилась.

Цель исследования: молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов системы метаболизма ксенобиотиков CYP1A1 (rs4646903), CYP1A2 (rs762551), GSTM1 (del) и GSTT1 (del) как возможных генетических факторов риска ранней потери первой беременности в крупном промышленном регионе.

Материалы и методы

Исследование проводилось в два этапа: на первом этапе осуществлялся анализ клинико-анамнестических данных, на втором – молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов системы метаболизма ксенобиотиков; оба этапа соответствовали типу исследования случай-контроль. Выборка для первого этапа включала 358 первобеременных женщин, проживающих в крупном промышленном регионе. Формирование выборки проводилось в период 2021–2023 гг. Всего за этот период в г. Новокузнецке и Новокузнецком районе было зарегистрировано 228 случаев НБ у первобеременных женщин до 23 лет, из них дали информационное согласие на участие в исследовании 214, из них были исключены в соответствии с критериями 42 пациентки. Группа случаев включала 172 пациентки с НБ до 12 недель: до 7+6 недель – 15/8 (7%) пациенток, до 8–10+6 недель – 116/67 (4%), до 11–12+6 недель – 41/23 (8%). Группа контроля была сформирована из 186 женщин с физиологическими родами (ФР), которые были сопоставимы с группой случаев по возрасту, месту проживания, гинекологическому анамнезу.

Критериями включения для гру...

Шрамко С.В., Матошин С.В., Гуляева О.Н., Самусь И.В.