Ассоциация полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков и эффективности заместительной гормональной терапии у женщин с преждевременной недостаточностью яичников

Цель: Оценить ассоциацию полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков и эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). 
Материалы и методы: В исследование вошли 83 женщины с ПНЯ, у которых на фоне приема ЗГТ
E2/DYD 2 мг/10 мг сохранялись симптомы эстрогенодефицита. Участницы были разделены на 2 группы: группа 1 (n=23) – пациентки с признаками тяжелого эстрогенодефицита (>20 баллов по опроснику GCS и уровень Е2 в крови <150 пмоль/л), группа 2 (n=60) – <20 баллов по опроснику GCS и уровень Е2 в крови >150 пмоль/л. Генотипирование выполняли методом ПЦР в режиме реального времени. Был проведен анализ частот распределения аллелей и генотипов полиморфизмов в двух группах пациенток. Для оценки значимости различий (р) применяли критерий χ2. Силу ассоциации признаков оценивали по показателю отношения шансов (OR).
Результаты: Аллель А полиморфизма А313G гена GSTP1 и аллель C полиморфизма C341T гена GSTP1 были ассоциированы с тяжелым эстрогенодефицитом на фоне ЗГТ E2/DYD 2 мг/10 мг (OR=2,99, 95% ДИ 1,07–8,33, p=0,03; OR=7,43, 95% ДИ 0,96–57,52, p=0,03). Гаплотип AC (гаплотип риска) по полиморфизмам GSTP1 A313G (Ile105Val), GSTP1 С341Т (Ala114Val) статистически значимо чаще обнаруживали у пациенток с тяжелым эстрогенодефицитом на фоне ЗГТ (69,6% в группе 1 против 43,3% в группе 2, p=0,049, OR=2,99, 95% ДИ 0,97–9,80). По данным оценки соответствия гаплотипов и индивидуальных генотипов, маркером гаплотипа риска является генотип -341 C/C.
Заключение: Полиморфизмы гена GSTP1 играют значимую роль в формировании ответа на ЗГТ 
у пациенток с ПНЯ, вероятно, за счет регуляции интенсивности процессов детоксикации Е2.

Вклад авторов: Аверкова В.Г. – получение данных для анализа, обработка и анализ материала по теме, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи; Донников А.Е. – редактирование статьи; Юренева С.В. – концепция и разработка дизайна исследования, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №1 от 07 февраля 2019 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Перед включением в исследование пациенты подписали информированное добровольное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Аверкова В.Г., Донников А.Е., Юренева С.В. Ассоциация полиморфизма генов 
системы детоксикации ксенобиотиков и эффективности заместительной гормональной терапии
у женщин с преждевременной недостаточностью яичников.
Акушерство и гинекология. 2024; 10: 113-120
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.243

Преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ) определяют как состояние потери функциональной активности яичников в возрасте женщины до 40 лет [1]. Согласно данным систематического обзора и метаанализа 2023 г., последние 20 лет сохраняется тенденция по увеличению глобальной распространенности ПНЯ, и на сегодняшний день этот показатель составляет 3,5% женского населения [2]. Базовой стратегией ведения женщин с данной патологией является длительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) половыми стероидами до среднего возраста естественной менопаузы, которая имитирует нормальную функцию яичников [3]. Подходы к назначению тех или иных доз и состава ЗГТ при ПНЯ в настоящее время являются предметом дискуссии. Однако, согласно основным руководящим документам, пациенткам с ПНЯ обычно требуются более высокие дозы гормональных препаратов (в частности, эстрогенов), чем те, которые назначают женщинам со своевременной менопаузой [1–4]. Наше предыдущее исследование показало, что наиболее часто женщинам с ПНЯ в качестве ЗГТ назначали 2 мг перорального эстрадиола (Е2) в составе препарата E2/дидрогестерон (DYD) 2 мг/10 мг [5]. Однако эффективность данной терапии и удовлетворенность пациенток проводимым лечением существенно различались. У части пациенток сохранялись признаки тяжелого эстрогенодефицита, несмотря на регулярный прием ЗГТ.

Известно, что на эффективность и безопасность лекарственной терапии влияют различные клинические и демографические факторы, такие как пол, этническая принадлежность, возраст, вес, лекарственные взаимодействия и др. [6]. Наряду с этим ответ на лечение зависит от генетических особенностей человека, в частности, наличия вариантов генов ферментов, участвующих в процессах биотрансформации лекарственных средств (ЛС). Активность системы биотрансформации является основным фактором, который определяет фармакокинетику ЛС, а значит, фармакологический ответ пациента на терапию [6, 7]. Исследования показали, что четыре из пяти пациентов, вероятно, являются носителями генетических вариантов, которые могут изменить эффективность назначаемых ЛС [7].

Большое клиническое значение имеют методы фармакогенетического тестирования (ФГТ), когда с помощью молекулярно-генетических маркеров можно выявить индивидуальные особенности пациента, определяющие его ответ на назначаемую терапию [8]. В настоящее время ФГТ уже позволило разработать персонализированные алгоритмы назначения ЛС при различных патологиях [9, 10].

Фармакогенетика менопаузы и ПНЯ находится на ранней стадии развития. Препараты ЗГТ, как и менопаузальной гормональной терапии (МГТ), метаболизируются по тем же принципам, что и другие ЛС: под действием ферментов системы детоксикации ксенобиотиков I и II фазы они превращаются в активные соединения, которые обеспечивают терапевтический эффект, а затем в виде метаболитов элиминируют из организма [11]. Изучение вариантов в генах, ответственных за детоксикацию экзогенных эстрогенов, было связано в основном с их ролью в развитии нежелательных явлений, в том числе рака молочной железы на фоне МГТ у женщин в постменопаузе [12, 13].

Исследования по изучению индивидуальных различий в ответе на МГТ еще более ограничены. Степень эффективности МГТ у пациенток в постменопаузе в зависимости от вариантов в генах, связанных с метаболизмом эстрогенов, были изучены в крупномасштабном исследовании Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Результаты данной работы показали, что определенные одно­нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене SULT1A1, кодирующем фермент сульфотрансферазу 1A1 (SULT1A1) II фазы детоксикации экзогенных эстрогенов, связаны с более ранним возрастом наступления менопаузы, а также с большей эффективностью МГТ в отношении нарушений сна и ночной потливости [14]. Исследований по изучению влияния вариантов в генах системы детоксикации на эффективность ЗГТ у женщин с ПНЯ ранее не проводили.

Цель исследования: оценить влияние полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков (GSTP1 А313G, GSTP1 C341T, GPX1 C599T, EPHX1 T337C, EPHX1 A416G, SOD2 T47C, NAT2 A590G, NAT2 A857G, SULT1A1 A638G, CYP1A1 A1506G, CYP1A1 T6235C) на эффективность ЗГТ у пациенток с ПНЯ.

Материалы и методы

Исследование было проведено на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и одобрено локальным этическим комитетом. В исследование вошли 83 женщины с ПНЯ, у которых на фоне приема ЗГТ E2/DYD 2 мг/10 мг сохранялись симптомы эстрогенодефицита. Все пациентки подписали информационное согласие на участие в исследовании.

Отбор пациенток проводили в соответствии с крите­­риями включения и невключения.

Критерии включения в исследование: нормальный кариотип; спонтанная ПНЯ; длительность приема ЗГТ не менее 6 месяцев; возраст ≥18 и <45 лет.

Критерии невключения в исследование: ятрогенная ПНЯ; тяж...

Аверкова В.Г., Донников А.Е., Юренева С.В.