Ассоциация полиморфизмов I/D и T-786С генов ACE и NOS3 с особенностями течения ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.9.5-10

27.09.2016
632

ФГБНУ НИИ кардиологии, Томск

Цель исследования. Изучение взаимосвязи инсерционно-делеционного (I/D) полиморфизма гена ACE и полиморфизма Т-786С гена NOS3 с особенностями течения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне сахарного диабета (СД) 2-го типа. Материал и методы. Обследованы 114 больных хронической ИБС, из которых у 29,8% диагностирован СД 2-го типа. Полиморфизмы генов ACE и NOS3 у всех больных определяли методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с праймерами НПФ «ЛИТЕХ». Результаты. Больные с сочетанной патологией относились к более старшей возрастной группе, характеризовались повышенной частотой развития ожирения и преобладанием хронической сердечной недостаточности II функционального класса. Для этих пациентов обнаружена ассоциация аллеля D гена ACE с более высокой частотой выявления дислипидемии и ожирения. В группе пациентов с ИБС без СД показана сильная связь полиморфизма I/D гена ACE и умеренная ассоциация полиморфизма T-786C гена NOS3 c тяжестью течения стенокардии напряжения. Установлено также, что распространенность дислипидемии среди носителей генотипов II и TT была меньше, чем среди носителей других генотипов. Заключение. Наличие СД 2-го типа как фоновой патологии приводит к изменению характера ассоциации полиморфизмов I/D и T-786C гена ACE и гена NOS3 с клиническими характеристиками у больных с хронической формой ИБС.

В последние десятилетия показана значительная роль ангиотензинпревращающего фермента (гена АСЕ) и фермента эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) в реализации патогенетического влияния традиционных факторов риска на развитие ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. Некоторые полиморфизмы генов этих ферментов, в частности инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм гена ACE и –786Т>С в промоторной области гена NOS3, рассматриваются в качестве предикторов сердечно-сосудистых заболеваний [3—5]. Все большее число исследователей разделяют точку зрения, согласно которой генетические факторы способны определять риск развития и тяжесть заболевания, а также индивидуальную восприимчивость к фармакологическим препаратам и отдаленные результаты хирургического лечения [6, 7]. В то же время не снижается важность изучения метаболических предикторов и молекулярно-биохимического фона, на котором происходит развитие патологии сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время в экономически развитых странах наблюдается увеличение распространенности гипергликемии и сахарного диабета (СД) 2-го типа (СД-2) [8]. Известно, что у лиц, страдающих СД-2, риск развития сосудистой патологии, в том числе поражений коронарных артерий, возрастает в 2—4 раза. В свою очередь сочетание СД и коронарной недостаточности более чем в 4 раза повышает риск летального исхода [9]. Это позволяет предполагать, что субъекты, являющиеся носителями определенных полиморфных вариантов генов, будут характеризоваться более тяжелым течением ИБС, особенно на фоне СД-2.

Цель исследования состояла в изучении взаимосвязи инсерционно-делеционного (I/D) полиморфизма гена ACE и полиморфизма Т-786С гена NOS3 с особенностями течения ИБС на фоне СД-2.

Материал и методы

В исследование были включены 114 больных (мужчины и женщины) с хронической формой ИБС, из которых у 29,8% диагностирован СД-2. В период пребывания в стационаре всем пациентам были выполнены стандартные лабораторные и функциональные исследования, назначена антиангинальная и антиагрегантная терапия в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества [10].

Исследование получило одобрение Этического комитета и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 г., пересмотренной в 1989 г. в Гонконге. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.

Исследуемую выборку пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю группу включили 34 (29,8%) пациентов, имеющих ИБС и СД-2 (группа ИБС+СД), а во 2-ю — 80 (70,2%) больных ИБС без СД (группа ИБС). Образцы венозной крови собирали в асептических условиях в пробирки типа BD Vacutainer K3-EDTA. Геномную ДНК выделяли с помощью коммерческого набора Wizard Genomic DNA Purification Kit («Promega», США) по протоколу производителя. Полиморфные варианты генов ACE и NOS3 определяли методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием специфичных праймеров, разработанных НПФ «Литех» (Москва, Россия) на амплификаторе T100 («Bio-Rad Laboratories», США). Продукты ПЦР регистрировали электрофоретически в 3% агарозном геле с добавлением бромида этидия.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ SPSS версия 13.0 (США). Анализ качественных переменных выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона и точного теста Фишера, а также с применением z-статистики. Результаты представлены как число случаев и проценты. Количеств...

Список литературы

  1. Shestakova M.V. The role of the tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of metabolic syndrome, diabetes mellitus and its vascular complications. Diabetes mellitus 2010;13(3):14–19. Russian (Шестакова М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений. Сахарный диабет 2010;13(3):14–19).
  2. Kravchenko N.A., Yarmish N.V. Regulation of endothelial NO synthase expression and dysfunction of vessel endothelium at cardiovascular pathology. Cytology and genetics 2008;42(4):69–81. Russian (Кравченко Н.А., Ярмыш Н.В. Регуляция экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и дисфункция сосудистого эндотелия при сердечно-сосудистой патологии. Цитология и генетика 2008;42(4):69–81).
  3. Rebrova T.Yu., Muslimova E.F., Afanasiev S.A., Sergienko T.N., Repin A.N. D allele of the angiotensin converting enzyme gene is a putative risk factor of restenosis after coronary stenting in patients with coronary heart disease. Klinicheskaya Meditsina 2012;90(11):24–26. Russian (Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Афанасьев С.А., Сергиенко Т.Н., Репин А.Н. Аллель D гена ангиотензин-превращающего фермента — возможный фактор риска развития рестеноза после коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца. Клиническая медицина 2012;90(11):24–26).
  4. Zintzaras E., Raman G., Kitsios G., Lau J. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphic variant as a marker of coronary artery disease: A meta-analysis. Archives of Internal Medicine 2008;168(10):1077–1089.
  5. Cruz-Gonzalez I., Corral E., Sanchez-Ledesma M., Sanchez-Rodriguez A., Martin-Luengo C., Gonzalez-Sarmiento R. Association between -T786C NOS3 polymorphism and resistant hypertension: a prospective cohort study. BMC Cardiovascular Disorders 2009;9:35.
  6. Paternoster L., Martinez-Gonzalez N., Charleton R., Chung M., Lewis S., Sudlow C. Genetic effects on carotid intima-media thickness. Systematic assessment and meta-analyses of candidate gene polymorphisms studied in more than 5000 subjects. Circulation: Cardiovascular Genetics 2010;3:15–21.
  7. Rebrova T.Yu., Muslimova E.F., Afanasiev S.A., Sergienko T.N., Repin A.N. Resistance to clopidogrel and polymorphism gena P2RY12 and GPIIIA in patients with chronic coronary heart disease. Klinicheskaya Meditsina 2013;91(8):29–31. Russian (Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Афанасьев С.А., Сергиенко Т.Н., Репин А.Н. Резистентность к клопидогрелу и полиморфизмы генов P2RY12 и GPIIIA у больных хронической ишемической болезнью сердца. Клиническая медицина 2013;91(8):29–31).
  8. Alwan A. Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva, World Health Organization, 2011. http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_full_en.pdf (20 May 2014).
  9. Obrezan А.С., Bitzadze R.M. Structure of cardiovascular diseases of patients with 2nd type diabetes, diabetic cardiomiopaty as the special condition of myocardium. Vestnik SPbGU: Series 11 «Medicine» 2008;2:47–53. Russian (Обрезан А.Г., Бицадзе Р.М. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа, диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда. Вестник Санкт-Петербургского университета 2008;2:47–53).
  10. Akchurin R.S., Vasyuk Yu.A., Karpov Yu.A., Lupanov V.P., Martsevich S.Yu., Pozdnyakov Yu.M., Savchenko A.P., Yakushin S.S., Urinskiy A.M. National guidelines on the diagnosis and treatment of stable angina. Moscow, 2009;37 p. Russian (Акчурин Р.С., Васюк Ю.А., Карпов Ю.А., Лупанов В.П., Марцевич С.Ю., Поздняков Ю.М., Савченко Α.Π., Якушин С.С., Уринский А.М. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. М., 2009;37 с.). http://www.scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_rko/ nacionalnye_rekomendacii_po_diagnostike_i_lecheniyu_stabilnoy_stenokardii/ (30 June 2014).
  11. Nwaneri C., Cooper H., Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2013;13(4):192–207.
  12. Le Hello C., Fradin S., Morello R., Coffin O., Maiza D., Hamon M. Contribution of deletion in angiotensin-converting enzyme but not A1166C angiotensin II type-1 receptor gene polymorphisms to clinical outcomes in atherothrombotic disease. Archives of Medical Research 2011;42(3):202–210.
  13. Parkhomenko A.N., Kozhuhov S.N., Lutaj Ya.M., Moibenko A.A., Dosenko V.E. The T-786C polymorphism of the endothelial nitric oxide gene: Connection with the efficacy of thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. Ukrainian medical journal 2008;66(4):20–23. Russian (Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Лутай Я.М., Мойбенко А.А., Досенко В.Е. Полиморфизм T-786C промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Украинский медицинский журнал 2008;66(4):20–23).
  14. Vecoli C., Andreassi M.G., Liga R., Colombo M.G., Coceani M., Carpeggiani C., L’Abbate A., Neglia D. T−786→C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy. BMC Medical Genetics 2012;13:92.
  15. Boeva O.I. Clinicogenetic Model of two-year prognosis after acute coronary syndrome. Journal of New Medical Technologies 2008;15(2):68–70. Russian (Боева О.И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца. Вестник новых медицинских технологий 2008;15(2):68–70).
  16. Ribichini F., Pugno F., Ferrero V., Bussolati G., Feola M., Russo P., Di Mario C., Colombo A., Vassanelli C. Cellular immunostaining of angiotensin-converting enzyme in human coronary atherosclerotic plaques. Journal of the American College of Cardiology 2006;47(6):1143–1149.
  17. Kotaska K., Kolarova J., Kotrcova K., Cepova J., Prusa R. Correlation between common genetic variants and risk factors associated with prediction of cardiovascular diseases in dyslipidemic patients. Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2012;16(3):210–214.
  18. Kotlovskiy M.U., Kotlovskaya O.S., Osedko O.Y., Kirichenko D.A., Pokrovskiy A.A., Osedko A.V., Govorun V.M., Kotlovskiy U.V. Polymorphism of angiotensin converting enzyme in patients with hypertension and chronic form of ischemic heart disease. Fundamental research 2011;11(1):46–52. Russian (Котловский М.Ю., Котловская О.С., Оседко О.Я., Кириченко Д.С., Покровский А.А., Оседко А.В., Говорун В.М., Котловский Ю.В. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у людей с гипертонической болезнью и хронической формой ИБС. Фундаментальные исследования 2011;11(1):46–52).
  19. Teplyakov A.T., Shilov S.N., Berezikova E.N., Efremov A.V., Safronov I.D., Pustovetova M.G., Mayanskaya S.D., Torim Yu.Yu., Karpov R.S. Pharmacogenomic control of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism — predominant risk factor of development of chronic heart failure and target of enalapril treatment. Kardiologiya 2013;53(3):9–14. Russian (Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Пустоветова М.Г., Маянская С.Д., Торим Ю.Ю., Карпов Р.С. Фармакогенетический контроль полиморфизма I/D гена ангиотензин-превращающего фермента — доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности и мишени для лечения эналаприлом. Кардиология 2013;53(3):9–14).
  20. Afanasiev S.A., Kondratieva D.S., Egorova M.V., Popov S.V. Comparative study of changes in energy metabolism in rat cardiomyocytes in postinfarction cardiosclerosis and diabetes mellitus. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2013;156(8):149–152. Russian (Афанасьев С.А., Кондратьева Д.С., Егорова М.В., Попов С.В. Сравнительное исследование изменений энергетического метаболизма в кардиомиоцитах крыс при постинфарктном кардиосклерозе и сахарном диабете. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2013;156(8):149–152).
  21. Kondratieva D.S., Afanasiev S.A., Koslov B.N., Popov S.V. Functional insufficiency of the sarcoplasmic reticulum of cardiomyocytes in chronic heart disease. Translational Medicine 2012;13(2):61–65. Russian (Кондратьева Д.С., Афанасьев С.А., Козлов Б.Н., Попов С.В. Функциональная недостаточность саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов при хронических патологиях сердца. Трансляционная медицина 2012;13(2):61–65).

Об авторах / Для корреспонденции

ФГБНУ НИИ кардиологии, Томск
Лаборатория молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики
Афанасьев С.А. - д.м.н., проф., зав. лабораторией.
Муслимова Э.Ф. - мл.н.с. лаборатории.
Реброва Т.Ю. - к.м.н., н.с. лаборатории.
Отделение реабилитации больных ССЗ
Сергиенко Т.Н. - к.м.н., н.с. отделения.
Репин А.Н. - д.м.н., проф., зав. отделением.
E-mail: tursky@cardio.tsu.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь