Кардиология №9 / 2011
Ассоциация полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с эффектами аторвастатина и симвастатина у больных с ранней ишемической болезнью сердца
ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, 121356 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15; Государственный научный центр РФ ФГУП ГосНИИ генетика; НИИ физико-химической медицины федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию; ГУЗ Городская больница №17, Москва
Действие статинов отличается выраженной вариабельностью, что обусловлено влиянием множества факторов, основным из которых является генетическая особенность больных. Нами изучено влияние полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 на липидные и нелипидные эффекты аторвастатина и симвастатина. Изученный генетический маркер ассоциируется с риском развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, а также эффективностью терапии статинами по данным ряда крупных многоцентровых исследований. Обследованы 60 мужчин с ишемической болезнью сердца, манифестировавшей в молодом возрасте, когда генетические факторы наиболее выражены и имеют особое значение. Эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сут не зависела от генотипов полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6. Терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут более эффективна у носителей генотипа TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 по влиянию на динамику изменения уровня высокочувствительного С-реактивного белка и дисперсию ответа липопротеинов высокой плотности. При увеличении дозы аторвастатина до 80 мг/сут влияние генотипов нивелируется. Таким образом, впервые выявлено влияние полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 на индивидуальный ответ на терапию аторвастатином в дозе 10 мг/сут, а апоА1, структурный белок липопротеинов высокой плотности, можно рассматривать в качестве маркера «быстрого ответа».
Несмотря на существенное продвижение в понимании патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и совершенствовании терапии для снижения риска их развития, смертность от ССЗ до сих пор составляет около 30% всех смертей во всем мире. Применение статинов позволило не только снизить заболеваемость и смертность от ССЗ более чем на 30% и риск развития ССЗ на 70% как при первичной (WOSCOPS, AFCAPS/ TexCAPS, ASCOT), так и при вторичной (4S, CARE, LIPID) профилактике [1—5], но и обнаружить различия в их эффективности (4S, HPS) [6].
В последние годы активно ведется поиск генетических причин ССЗ и эффективности сердечно-сосудистой терапии посредством проведения так называемых общегеномных исследований ассоциаций — GWAS (Genomic-Wide Assotiation study) [7]. В 3 подобных генетических исследованиях, включивших более 6200 человек была выявлена ассоциация полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с эффективностью терапии статинами.
В исследованиях CARE, WOSCOPS и PROVE-IT TIMI-22 [8] у носителей аллеля 719Arg применение ста- тинов достоверно снижало риск смерти или основных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с таковым у лиц, не имевших в генотипе этого аллеля.
Повышенный риск развития коронарных осложнений у носителей аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6и его снижение на фоне терапии статинами не зависел от традиционных факторов риска (ФР), что подтверждает гипотезу, согласнокоторой аллель 719Arg гена KIF6может быть новым независимым предиктором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и клинической эффективности статинов. Это означает, что в соответствии с приведенными данными статины воздействуют не на всех больных, а лишь на тех, у которых риск развития осложнений атеросклероза ассоциирован с носительством аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6.
Кинезин 6 (KIF6) является членом суперсемейства универсальных и самых простых моторных белков, экспрессирующихся почти во всех тканях. Уровень экспрессии KIF6 относительно низок в органах, играющих неизвестную роль в восприимчивости к атеросклерозу [9]. Ген, отвечающий за синтез KIF6, локализуется на 6-й хромосоме. Полиморфизм Trp719Arg (rs20455) является структурной мутацией с заменой триптофана на аргинин в положении 719, что может влиять на связывание кинезинами специфических грузов [10], внутриклеточный транспорт и непосредственно на транспорт и метаболизм липидов.
Целью настоящей работы было изучение взаимосвязи полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с липидными и нелипидными эффектами аторвастатина и симвастатина у мужчин с ИБС, манифестировавшей в возрасте до 55 лет.
Материал и методы
В исследование были включены 60 мужчин в возрасте от 36 до 58 лет с ранним развитием подтвержденной ИБС, поступивших в городскую клиническую больницу № 51 и городскую больницу №17 Москвы в период с сентября 2002 г. по декабрь 2008 г. и в дальнейшем обследовавшиеся и наблюдавшиеся на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.
Критериями включения больных в исследование были манифестация ИБС в возрасте моложе 55 лет, давность последнего обострения ИБС в течение не менее 3 мес до включения, максимально стандартизированная фоновая терапия, отсутствие терапии, влияющей на уровень липидов крови в течение не менее 2 нед до включения, уровень общего холестерина >3,5 ммоль/л.
Диагноз ИБС считали достоверным при наличии документированного перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), а также типичной клинической картины стенокардии напряжения или эпизодов нестабильной стенокардии в сочетании с коронарным атеросклерозом по данным коронарографии. Перенесенный ИМ диагностировали при наличии нового патологического зубца Q в 2 соседних отведениях электрокардиограммы и более, отражающих одну из зон кровоснабжения миокарда при анализе серии электрокардиограмм, в сочетании с наличием типичной клинической картины в анамнезе и/или наличием зоны нарушения локальной сократимости по данным эхокардиографии. Кроме того, учитывали документированный в другом стационаре ИМ (по данным выписного эпикриза).
В исследование не включали больных с противопоказаниями к терапии статинами, гиперчувствительностью к статинам и их компонентам, наличием клинически значимой сопутствующей экстракардиальной патологии: онкологические заболевания, тяжелые заболевания внутренних органов, нервно-психические расстройства, наркотическая зависимость, эндокринные заболевания, кроме сахарного диабета, системные заболевания соединительной ткани; больные, не способные следовать требованиям протокола.
Средний возраст больных составил 48,1±0,6 года, первые клинические признаки ИБС развились в 44,7±0,6 года. Всего ИМ перенесли 55 (91,7%) пациентов, повторный ИМ — 10 (16,7%). Артериальная гипертония имелась у 57 (95,0%) больных, сахарный диабет 2-го типа — у 7 (11,7%), гиперлипидемия — у 52 (86,7%), курили 55 (91,70%) пациентов, злоупотребляли алкоголем 9 (15,0%). ...
