Ассоциация полиморфных маркеров гена GSTP1 с бесплодием у мужчин

Цель исследования: установить ассоциацию двух полимoрфных локусов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1) с бесплодием у русских мужчин. Материалы и методы. Основную группу исследования составили 160 русских мужчин репродуктивного возраста с бесплодием (средний возраст – 30,2±3,6 года). Контрольную группу исследования составили 104 практически здоровых русских добровольца с реализованной репродуктивной функцией (средний возраст – 31,3±5,4 года). Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 проведено с помощью ПЦР в режиме реального времени. Материалом для проведения исследования служили пробы ДНК, экстракцию которой осуществляли из образцов цельной венозной крови. Результаты. Обнаружено, что сравниваемые группы статистически значимо различались по частоте генотипов (χ2=7,487; df=2; p=0,024) и аллелей (z=2,778; p=0,005) локуса Ile105Val. В группе мужчин с бесплодием наблюдалось увеличение частоты генотипа Ile/Ile на 13% (χ²=3,995; df=1; p=0,046) и снижение частоты генотипа Val/Val на 6% (χ²=4,887; df=1; p=0,027). Показано, что вероятность обнаружения Ile/Ile-генотипа в 1,7 раза выше в основной группе, чем в контрольной (OR=1,73; CI: 1,04–2,87; p<0,05). Частоты генотипов и аллелей полиморфизма Ala114Val гена GSTP не имели значимых различий при сравнении групп фертильных и инфертильных мужчин. Заключение. Бесплодие у русских мужчин ассоциировано с полиморфизмом Ile105Val и не ассоциировано с полиморфизмом Ala114Val гена GSTP1. У инфертильных мужчин генотип дикого типа и мажорный аллель полиморфизма Ile105Val гена GSTP1 встречаются статистически значимо чаще, чем в контроле. В группе мужчин с бесплодием вероятность обнаружения генотипа Ile/Ile в 1,7 раза выше.

Введение. Бесплодие является значимой проблемой общественного здоровья, так как не позволяет реализовать одну из основных функций организма – воспроизведение потомства. По некоторым оценкам, от 8,2 до 19,6% супружеских пар в России не имеют детей [1], что вносит существенный вклад в ухудшение демографических показателей. В 30–60% случаев бесплодие в браке связано с мужским фактором [2, 3]. Многочисленные исследования, проведенные на рубеже XX–XXI вв., привели к прогрессу в понимании причин мужского бесплодия и роли генетических механизмов в регуляции сперматогенеза [4]. Формирование мужских половых клеток происходит при участии более 2000 генов [5]. Под их контролем находятся процессы деления первичных половых клеток гоноцитов, протекающие еще в эмбриогенезе, дифференцировка сперматогониев, которые начинают активно делиться во время полового созревания, а также образование сперматоцитов, дважды претерпевающих деление во время мейоза.

В ряду разнообразных причин мужского бесплодия условно выделяют экзогенные и эндогенные факторы риска [6, 7]. К числу последних относят соматическое, психологическое и сексуальное здоровье мужчин [8]. К той же группе факторов можно отнести гены, кодирующие ферменты системы биотрансформации ксенобиотиков.

Система детоксикации ксенобиотиков представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий две фазы [9]. Гены семейства глутатион-S-трансфераз (GST) принимают участие во второй фазе процесса биотрансформации, частотные характеристики этих полиморфных генов имеют этнические и популяционные особенности. Показано, что наличие неблагоприятных аллелей и генотипов генов GST может вносить вклад в развитие мультифакториальной патологии [10]. В частности, выявлено, что аллели со сниженной функциональной активностью генов GST ассоциированы со снижением фертильных показателей спермы [11]. У мужчин с бесплодием и нефункциональными генотипами GST наблюдаются изменения в показателях, характеризующих активность компонентов системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты [12, 13].

Система глутатион-S-трансфераз включает шесть классов генов, из которых наиболее изученными к настоящему моменту являются GSTM, GSTT, GSTP. Семейства GSTM, GSTT состоят из кластера генов, а в семействе GSTP один ген и, соответственно, один фермент GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1). Ген GSTP1 локализован на длинном плече 11-й хромосомы (11q13.2) и имеет несколько полиморфных вариантов [14]. Один из полиморфизмов гена GSTP1 связан с заменой нуклеотидов аденина на гуанин в 313-м положении гена, вследствие чего при синтезе фермента происходит замена аминокислоты изолейцин на валин в 105-м положении пептида – Ile105Val или A313G полиморфизм (rs1695). Другой полиморфизм гена GSTP1 связан с нуклеотидной заменой цитозина на тимин в 341-м положении гена, в результате чего при синтезе фермента в 114-м положении происходит замена аминокислоты аланин на валин – Ala114Val или C341T полиморфизм (rs1138272). Обе аминокислотные замены находятся в активном центре фермента и приводят к значительному снижению его функциональной активности. В свою очередь снижение активности ферментов глутатионтрансфераз, которые участвуют в метаболических реакциях, направленных на снижение активности чужеродных для организма веществ, может приводить к нарушениям процесса сперматогенеза и как следствие – к формированию бесплодия у мужчин.

Цель настоящего исследования: установить ассоциацию двух полимoрфных локусов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1) с бесплодием у русских мужчин.

Материалы и методы. Были сформированы две группы мужчин репродуктивного возраста: основная (инфертильные) и контрольная (фертильные). Основную группу составили 160 русских мужчин (средний возраст – 30,2±3,6 года), обратившихся в Республиканский перинатальный центр МЗ РБ Улан-Удэ с проблемой бесплодия в браке. Для диагностики мужского бесплодия проводили исследование эякулята двукратно с минимальным интервалом 2 нед., согласно Руководству ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята и сперм-цервикального взаимодействия. Диагноз бесплодие установлен согласно рекомендациям ВОЗ (2010) [15] на основании анамнеза, данных клинического о...

Н.А. Курашова, Е.В. Беляева, О.А. Ершова, К.Д. Иевлева, Б.Г. Дашиев, Т.А. Баирова, Л.И. Колесникова