Ассоциация полиморфных маркеров гена GSTP1 с бесплодием у мужчин

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.2.50-54

04.06.2019
23

1) ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия; 2) ГАУЗ «Республиканский перинатальный центр» МЗ РБ, Улан-Удэ, Россия
Цель исследования: установить ассоциацию двух полимoрфных локусов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1) с бесплодием у русских мужчин. Материалы и методы. Основную группу исследования составили 160 русских мужчин репродуктивного возраста с бесплодием (средний возраст – 30,2±3,6 года). Контрольную группу исследования составили 104 практически здоровых русских добровольца с реализованной репродуктивной функцией (средний возраст – 31,3±5,4 года). Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 проведено с помощью ПЦР в режиме реального времени. Материалом для проведения исследования служили пробы ДНК, экстракцию которой осуществляли из образцов цельной венозной крови. Результаты. Обнаружено, что сравниваемые группы статистически значимо различались по частоте генотипов (χ2=7,487; df=2; p=0,024) и аллелей (z=2,778; p=0,005) локуса Ile105Val. В группе мужчин с бесплодием наблюдалось увеличение частоты генотипа Ile/Ile на 13% (χ²=3,995; df=1; p=0,046) и снижение частоты генотипа Val/Val на 6% (χ²=4,887; df=1; p=0,027). Показано, что вероятность обнаружения Ile/Ile-генотипа в 1,7 раза выше в основной группе, чем в контрольной (OR=1,73; CI: 1,04–2,87; p<0,05). Частоты генотипов и аллелей полиморфизма Ala114Val гена GSTP не имели значимых различий при сравнении групп фертильных и инфертильных мужчин. Заключение. Бесплодие у русских мужчин ассоциировано с полиморфизмом Ile105Val и не ассоциировано с полиморфизмом Ala114Val гена GSTP1. У инфертильных мужчин генотип дикого типа и мажорный аллель полиморфизма Ile105Val гена GSTP1 встречаются статистически значимо чаще, чем в контроле. В группе мужчин с бесплодием вероятность обнаружения генотипа Ile/Ile в 1,7 раза выше.

Введение. Бесплодие является значимой проблемой общественного здоровья, так как не позволяет реализовать одну из основных функций организма – воспроизведение потомства. По некоторым оценкам, от 8,2 до 19,6% супружеских пар в России не имеют детей [1], что вносит существенный вклад в ухудшение демографических показателей. В 30–60% случаев бесплодие в браке связано с мужским фактором [2, 3]. Многочисленные исследования, проведенные на рубеже XX–XXI вв., привели к прогрессу в понимании причин мужского бесплодия и роли генетических механизмов в регуляции сперматогенеза [4]. Формирование мужских половых клеток происходит при участии более 2000 генов [5]. Под их контролем находятся процессы деления первичных половых клеток гоноцитов, протекающие еще в эмбриогенезе, дифференцировка сперматогониев, которые начинают активно делиться во время полового созревания, а также образование сперматоцитов, дважды претерпевающих деление во время мейоза.

В ряду разнообразных причин мужского бесплодия условно выделяют экзогенные и эндогенные факторы риска [6, 7]. К числу последних относят соматическое, психологическое и сексуальное здоровье мужчин [8]. К той же группе факторов можно отнести гены, кодирующие ферменты системы биотрансформации ксенобиотиков.

Система детоксикации ксенобиотиков представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий две фазы [9]. Гены семейства глутатион-S-трансфераз (GST) принимают участие во второй фазе процесса биотрансформации, частотные характеристики этих полиморфных генов имеют этнические и популяционные особенности. Показано, что наличие неблагоприятных аллелей и генотипов генов GST может вносить вклад в развитие мультифакториальной патологии [10]. В частности, выявлено, что аллели со сниженной функциональной активностью генов GST ассоциированы со снижением фертильных показателей спермы [11]. У мужчин с бесплодием и нефункциональными генотипами GST наблюдаются изменения в показателях, характеризующих активность компонентов системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты [12, 13].

Система глутатион-S-трансфераз включает шесть классов генов, из которых наиболее изученными к настоящему моменту являются GSTM, GSTT, GSTP. Семейства GSTM, GSTT состоят из кластера генов, а в семействе GSTP один ген и, соответственно, один фермент GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1). Ген GSTP1 локализован на длинном плече 11-й хромосомы (11q13.2) и имеет несколько полиморфных вариантов [14]. Один из полиморфизмов гена GSTP1 связан с заменой нуклеотидов аденина на гуанин в 313-м положении гена, вследствие чего при синтезе фермента происходит замена аминокислоты изолейцин на валин в 105-м положении пептида – Ile105Val или A313G полиморфизм (rs1695). Другой полиморфизм гена GSTP1 связан с нуклеотидной заменой цитозина на тимин в 341-м положении гена, в результате чего при синтезе фермента в 114-м положении происходит замена аминокислоты аланин на валин – Ala114Val или C341T полиморфизм (rs1138272). Обе аминокислотные замены находятся в активном центре фермента и приводят к значительному снижению его функциональной активности. В свою очередь снижение активности ферментов глутатионтрансфераз, которые участвуют в метаболических реакциях, направленных на снижение активности чужеродных для организма веществ, может приводить к нарушениям процесса сперматогенеза и как следствие – к формированию бесплодия у мужчин.

Цель настоящего исследования: установить ассоциацию двух полимoрфных локусов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 (глутатионтрансфераза класса пи-1) с бесплодием у русских мужчин.

Материалы и методы. Были сформированы две группы мужчин репродуктивного возраста: основная (инфертильные) и контрольная (фертильные). Основную группу составили 160 русских мужчин (средний возраст – 30,2±3,6 года), обратившихся в Республиканский перинатальный центр МЗ РБ Улан-Удэ с проблемой бесплодия в браке. Для диагностики мужского бесплодия проводили исследование эякулята двукратно с минимальным интервалом 2 нед., согласно Руководству ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята и сперм-цервикального взаимодействия. Диагноз бесплодие установлен согласно рекомендациям ВОЗ (2010) [15] на основании анамнеза, данных клинического осмотра, результатов гормон...

Список литературы

1. Kolesnikova L.I., Kolesnikov S.I., Kurashova N.A., Bairova T.A. Causes and Factors of Male Infertility. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2015;70(5):579–584. Russian (Колесникова Л.И., Колесников С.И., Курашова Н.А., Баирова Т.А. Причины и факторы риска мужской инфертильности. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(5):579–584). Doi:10.15690/vramn.v70.i5.1445.

2. Shantanova L.N., Osadchuk L.V., Dashiyev B.G., Kleschev M.A., Gutorova N.V.,Osadchuk A.V., Bashelkhanov I.S. Estimations of reproductive health in young males from republic of Buryatia. Acta Biomedica Scientifica. 2012;6(88):44–46. Russian (Шантанова Л.Н., Осадчук Л.В., Дашиев Б.Г.,Клещев М.А., Гуторова Н.В., Осадчук А.В., Башелханов И.С. Оценка репродуктивного здоровья у молодых мужчин Республики Бурятия. Acta Biomedica Scientifica. 2012;6(88):44–46).

3. Kolesnikova L.I., Kolesnikov S.I., Kurashova N.A., Osadchuk L.V., Osadchuk A.V., Dolgikh M.I., Dashiev B.G., Shantanova L.N. Reproductive health and peculiarities of lipid peroxidation–antioxidant defense system in men of the main ethnic groups of the Baikal region. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015;160(1):32–34. Doi:10.1007/s10517-015-3091-6.

4. Fedorova I.D., Kuznetzova T.V. Genetic factors associated with male infertility. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2007;1:64–72. Russian (Федорова И.Д., Кузнецова Т.В. Генетические факторы мужского бесплодия. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;1:64–72).

5. Hargreave T.B. Genetic basis of male fertility. Br. Med Bull. 2000;56(3):650–671.

6. Finotti A.C., Costa E., Silva R.C., Bordin B.M., Silva C.T., Moura K.K. Glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphism in men with idiopathic infertility. Genet Mol Res. 2009;8(3):1093–1098. Doi:10.4238/vol8-3gmr642.

7. Radchenko O.R., Urazmanov A.R. Algorithm for estimating the risk of male infertility in the context of social and antropotehnogennoy load. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2011;5:29. Russian (Радченко О.Р., Уразманов А.Р. Алгоритм оценки риска мужского бесплодия в условиях социальной и антропогенной нагрузки. Современные проблемы науки и образования. 2011;5:29).

8. Alchinbaev M.K. Evaluating men’s health survey results within the framework of men’s health school. Urologiia. 2016;1:75–81. Russian (Алчинбаев М.К.Оценка результатов анкетирования мужчин в рамках школы мужского здоровья. Урология. 2016;1:75–81).

9. Poljakova I.S., Churnosov M.I., Pachomov S.P., Orlova V.S. Molecular and genetic mechanisms of xenobiotic biotransformation. Auchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Medicina. Farmaciya. 2011;15 (16(111)):223–228. Russian (Полякова И.С.,Чурносов М.И., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011;15 (16(111)):223–228).

10. The genetic passport – the basis of individual and predictive medicine /edited by V.S. Baranov. SPt.: Publishing N-L. 2009; 527 p. Russian (Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. СПб.: Изд-во Н.-Л. 2009; 527 с.).

11. Fetisova I.N., Malyshkina A.I., Bojko E.L. Hereditary risk factors for reproductive dysfunction in married couple. V knige: Ambulatorno-poliklinicheskaya pomoshch’ – v ehpicentre zhenskogo zdorov’ya. Tezisy dokladov Yubilejnogo Vserossijskogo Kongressa s mezhdunarodnym uchastiem. Pod redakciej G.T. Suhih, V.N. Prilepskoj. 2014;323–324. Russian (Фетисова И.Н., Малышкина А.И., Бойко Е.Л. Наследственные факторы риска нарушений репродуктивной функции в супружеской паре. В книге: Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья. Тезисы докладов Юбилейного Всероссийского Конгресса с международным участием. Под редакцией Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. 2014;323–324).

12. Kolesnikova L.I., Kurashova N.A., Bairova T.A., Dolgikh M.I., Ershova O.A.,Natyaganova L.V., Koroleva N.V., Dashiev B.G., Gutnik I.N. Features of lipoperoxidation, antioxidant defense, and thiol/disulfide system in the pathogenesis of infertility in males, carriers of nonfunctional variants of GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163(3):378–380. Doi:10.1007/s10517-017-3808-9.

13. Kolesnikova L.I., Kurashova N.A., Bairova T.A., Osipova E.V. Activity of components of lipid peroxidation system and antioxidant protection in men with infertility, carriers of non-functional genotypes GSTT1 and GSTM1. Free Radical Biology & Medicine. 2018;120(S1):S72-S73. Doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.240.

14. GSTP1 Gene (Protein Coding). Gene Cards human Gene database (2018). Available at https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GSTP1.

15. EAU Guidelines on Male Infertility 2010. http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines / Russian (Мужское бесплодие: рекомендации Европейской ассоциации урологов. 2010 http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines/).

16. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M. A unique view on male infertility around the globe. Reproductive Biology and Endocrinology. 2015;13:37 Doi:10.1186/s12958-015-0032-1.

17. Hollman A.L., Tchounwou P.B., Huang H.C. The association between gene-environment interactions and diseases involving the human GST superfamily with SNP variants. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(4):379. Doi:10.3390/ijerph13040379.

18. Yu B., Huang Z. Variations in Antioxidant Genes and Male Infertility. Biomed Res Int. 2015;2015:513196. Doi:10.1155/2015/513196.

19. Safarinejad M.R., Shafiei N., Safarinejad S. The association of glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic male infertility. J Hum Genet. 2010;55(9):565-70. Doi:10.1038/jhg.2010.59.

20. Tang K., Xue W., Xing Y., Xu S., Wu Q., Liu R., Wang X., Xing J. Geneticpolymorphisms of glutathione S-transferase M1, T1, and P1, and theassessment of oxidative damage in infertile men with varicoceles from northwestern China. J Androl. 2012;33(2):257–63. Doi:10.2164/jandrol.110.012468.

21. Xiong D.K., Chen H.H., Ding X.P., Zhang S.H., Zhang J.H. Association of polymorphisms in glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) with idiopathic azoospermia or oligospermia in Sichuan, China. Asian J Androl. 2015;17(3):481–86. Doi:10.4103/1008-682X.143737.

22. Wu W., Lu J., Tang Q., Zhang S., Yuan B., Li J., Di Wu, Sun H., Lu C., Xia Y.,Chen D., Sha J., Wang X. GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and male infertility risk: an updated meta-analysis encompassing 6934 subjects. Sci Rep. 2013;3:2258. DOI:10.1038/srep02258.

23. Xu X.B., Liu S.R., Ying H.Q., A Z.C. Null genotype of GSTM1 and GSTT1 may contribute to susceptibility to male infertility with impaired spermatogenesis in Chinese population. Biomarkers. 2013;18(2):151–154. Doi:10.3109/1354750X.2012.755221.

24. Kurashova N.A., Belyaeva E.V., Ershova O.A., Dashiev B.G., Bairova T.A., Kolesnikova L.I. Association of polymorphism of GSTT1 and GSTM1 genes with infertility in men. Urologiia. 2017;6:38–42. Russian (Курашова Н.А., Беляева Е.В., Ершова О.А., Дашиев Б.Г., Баирова Т.А., Колесникова Л.И. Ассоциация полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 с бесплодием у мужчин. Урология. 2017;6:38–42). Doi:10.18565/urology.2017.6.38-42.

25. Safarinejad M.R., Dadkhah F., Ali Asgari M., Hosseini S.Y., Kolahi A.A., Iran-Pour E. Glutathione S-transferase polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and male factor infertility risk: a pooled analysis of studies. Urol J. 2012;9(3):541–548.

26. Huang X.K., Huang Y.H., Huang J.H., Liang J.Y. Glutathione S-transferase P1 Ile105Val polymorphism and male infertility risk: an updated meta-analysis. Chin Med J (Engl).2017;130(8):979–985. Doi: 10.4103/0366-6999.204102.

27. Lakpour N., Mirfeizollahi A., Farival S., Akhondi M.M., Hashemi S.B., Amiriannati N., Heidari-Vala H., Sadeghi M. R. The association of seminal plasma antioxidant levels and sperm chromatin status with genetic variants of GSTM1 and GSTP1 (Ile105Val and Ala114Val) in infertile men with oligoasthenoteratozoospermia. Dis Markers. 2013;34(3):205–10. Doi:10.3233/DMA-120954.

28. Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Curnosov M.I., Solodiliva M.A., Polonikov A.V. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic maleinfertility. Andrologia. 2015;47(9):980–986. Doi:10.1111/and.12367.

29. Radchenko O.R. Risk factors for male infertility and methods of prevention. Prakticheskaya medicina. 2012;2(57):218–220. Russian (Радченко О.Р. Факторы риска мужского бесплодия и методы профилактики. Практическая медицина. 2012;2(57):218–220).

30. Epanchintseva E.A., Selyatitskaya V.G., Sviridova M.A., Lutov Yu.V. Sociomedical risk factors for male infecundity. Andrologiya i genital’naya hirurgiya. 2016;17(3):47–53. Russian (Епачинцева Е.А., Cелятицкая В.Г.,Свиридова М.А., Лутов Ю.В. Медико-социальные факторы риска бесплодия у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2016;17(3):47–53). Doi:10.17650/2070-9781-2016-17-3-47-53.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Е. В. Беляева – к.б.н., и.о.н.с. лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ
«Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия; e-mail: belyeva_irk@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь