Клиническая Нефрология №3 / 2014
Ассоциация полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с ремоделированием миокарда при хроническом гломерулонефрите
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; Государственный научный центр Российской Федерации «ГосНИИгенетика», Москва
Цель. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP11B2 и NOS3 с эхокардиографическими признаками ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН).
Материал и методы. Данные эхокардиографии (ЭХО-КГ) оценены у 80 больных ХГН (38 мужчин и 42 женщины). Признаками ремоделирования миокарда считали наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и/или диастолической дисфункции миокарда. Идентификацию аллелей полиморфных маркеров I/D гена АСЕ, С(-344)Т гена CYP11B2 и 4a/4b гена NOS3 проводили методом полимеразной цепной реакции.
Результаты. Частота ГЛЖ составила 21,7 %, диастолической дисфункции ЛЖ – 26,3 %. Признаки ремоделирования сердца были ассоциированы с возрастом, индексом массы тела (ИМТ), уровнем АД, курением, нарушениями липидного
обмена, гиперфибриногенемией, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), а также с концентрацией фосфора
в крови. Достоверных различий в частоте ГЛЖ в группах, выделенных в соответствии с генотипами генов АСЕ, CYP11B2
и NOS3, не выявлено. У носителей аллеля Т гена CYP11B2 величина интеграла скорости позднего наполнения ЛЖ
оказалась выше, а значение Е/А ниже по сравнению с гомозиготами СС. Кроме того, у них наблюдалась тенденция
к увеличению конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ. Обнаружена тенденция к более частому нарушению функции диастолического расслабления миокарда у пациентов, гомозиготных по аллелю 4b гена NOS3.
Заключение. Ассоциации полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена NOS3 с ГЛЖ у больных ХГН не выявлено, обнаружена тенденция к более частому развитию диастолической дисфункции у пациентов с генотипом 4b/4b гена NOS3.
Поражение сердечно-сосудистой системы при хронической болезни почек (ХБП) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку многие больные уже в трудоспособном возрасте становятся инвалидами или погибают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений уже на додиализной стадии ХБП. К настоящему времени накоплены данные о том, что помимо установленных традиционных (пол, возраст, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, дислипидемия, курение и т.п.) и т.н. почечных факторов риска (снижение функции почек, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемия) в развитие ССЗ определенный вклад вносят генетические факторы. В связи с этим наибольшее внимание исследователей привлекают гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), патологическая активация которой в ответ на самые различные стимулы запускает процессы, приводящие к возникновению эндотелиальной дисфункции, нарушению системной и внутрипочечной гемодинамики, ремоделированию сердца и сосудов, а в конечном счете – к развитию нефросклероза и ССЗ. В свою очередь обусловленная активацией РААС дисфункция эндотелия сопровождается снижением продукции оксида азота – мощного вазодилататора, который наряду с регулированием тонуса сосудов обладает антитромботическим действием, снижает проницаемость эндотелия, подавляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов. Таким образом, тесное взаимодействие этих гормональных систем играет важную роль в формировании кардиоренальных взаимоотношений и процессах ремоделирования сердца и почек, что позволяет рассматривать гены, кодирующие их компоненты, в качестве генов-кандидатов.
Из генов – кандидатов РААС наиболее изучен ген ангиотензинпревращающего фермента (ген АСЕ). Обнаружено, что генотип DD полиморфного маркера I/D гена АСЕ, ассоциированный с более высокой концентрацией АПФ в крови [1] и большей активностью АПФ в миокарде [2], является потенциальным фактором риска развития ССЗ, в частности артериальной гипертензии (АГ), инфаркта миокарда [3, 4].
В ряде работ продемонстрирована ассоциация аллеля С полиморфного маркера С(-344)Т гена синтетазы альдостерона (ген CYP11B2) с повышенным уровнем альдостерона плазмы и с АГ [5, 6]. Кроме того, имеются сообщения о связи данного полиморфного маркера с увеличением размера левого желудочка и нарушением его диастолической функции [7].
Активно изучаются полиморфные маркеры гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (ген NOS3). Обнаружение ассоциации полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3 с содержанием нитратов и нитритов в плазме крови [8] позволяет говорить о генетическом контроле уровня оксида азота, а значит, и о возможной ассоциации с заболеваниями, сопровождающимися поражением эндотелия, развитием АГ и ремоделированием миокарда и стенок сосудов. В пользу этого свидетельствует ассоциация аллеля 4a гена NOS3 с более высоким риском поражения коронарных артерий у курящих [9], а также с возникновением инфаркта миокарда как у курящих, так и у некурящих больных [10].
Тем не менее имеются лишь единичные работы, посвященные изучению генетических основ ремоделирования миокарда при ХБП, в частности при хроническом гломерулонефрите (ХГН). В связи с этим целью нашей работы явилось исследование ассоциации полиморфных маркеров генов РААС и гена NOS3 с эхокардиографическими признаками поражения миокарда ЛЖ у больных ХГН.
Материал и методы
Ретроспективное исследование включило 80 больных ХГН (38 мужчин и 42 женщины), наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Длительность ХГН на момент проведения ЭХО-КГ составила 8,1 [1,8;15,3] года. ХГН латентного типа был диагностирован у 41,3 % больных, гематурического типа – у 10 %, нефротического типа – у 22,5 %, гипертонического типа – у 3,7 %; 22,5 % больных был поставлен диагноз ХГН смешанного типа. Для 54 пациентов диагноз был подтвержден морфологически: мезангиопролиферативный гломерулонефрит выявлен у 23 больных, мезангиокапиллярный – у 9, мембранозный – у 5, минимальные изменения – у 3, фокально-сегментарный гломерулосклероз – у 6, фибропластический гломерулонефрит – у 4 и нефросклероз – у 4 больных.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле MDRD: СКФ = 186 х (Кр сыворотки, мг/дл)-1,154 х (возраст, г)-0,203, у женщин полученную величину умножали на 0,747.
Артериальная гипертензия (АД систолическое ≥ 140 и/или АД диастолическое ≥ 90 мм рт. ст. и/или постоянный прием антигипертензивных препаратов) на момент выполнения ЭХО-КГ имела место у 66 больных из 80. Среди них у 57 пациентов АД находилось в пределах от 140/90 до 160/110 мм рт. ст., а у 9 превышало 160/110 мм рт. ст. Длительность АГ составила 3,5 [1,3;9,9] года. Антигипертензивная терапия проводилась у ...
