Акушерство и Гинекология №11 / 2018

Ассоциация уровня витамина К в крови и полиморфизма генов детоксикации с исходами программы вспомогательных репродуктивных технологий

5 декабря 2018

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Поиск биохимических и молекулярно-генетических предикторов наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ.
Материал и методы. В исследование были включены 100 женщин соответствующих критериям включения. В соответствии с результатами лечения бесплодия были сформированы две основные группы: I группа – пациентки с наступлением клинической беременности (n=28); II группа – пациентки с отрицательным результатом лечения (n=72).У всех женщин был определен уровень витамина К в сыворотке крови и полиморфизм гена VKORC1 и генов метаболизма ксенобиотиков.
Результаты. У пациенток, у которых имелись эмбрионы класса С (эмбрионы низкого или плохого качества) по классификации D. Gardner уровень витамина К в сыворотке крови был ниже, чем у пациенток с эмбрионами хорошего качества. Для носительниц «медленных» гаплотипов гена CYP2C9 (*2 и *3) вероятность получения незрелых ооцитов составила 61% и 46% соответственно, тогда как для пациенток с нормальным генотипом (*1/*1) в 72% случаях получали незрелые ооциты. Также была выявлена связь вероятности наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ и генотипом EPHX1: 337 T>C (Tyr113His) rs1051740.
Заключение. Показана прогностическая значимость уровня витамина К в сыворотке крови у женщин, проходящих лечение бесплодия в программе ЭКО/ИКСИ на качество эмбрионов. Выявлено значимое влияние полиморфизма генов системы детоксикации (CYP2C9 и EPHX1) на качество ооцитов и вероятность наступления беременности, что может являться прогностическим критерием оценки качества эмбрионов.

Ежегодно примерно у 70 миллионов супружеских пар в мире диагностируется бесплодие [1]. Среди всех доступных в настоящее время методов лечения наиболее эффективными являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Тем не менее, по данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) частота наступления клинической беременности в Европе в 2013 г. составила 29,6% в расчете на забор ооцитов и 34,5% в расчете на перенос эмбрионов [2]. С учетом репродуктивных потерь лишь около четверти циклов экстракорпорального оплодотворения завершается рождением ребенка. По всей вероятности дальнейшее повышение результативности ВРТ невозможно без глубокого изучения механизмов регуляции имплантации у человека.

Имплантация эмбриона представляет комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами [3]. Наступление беременности во многом зависит от двух составляющих — функционально полноценного эмбриона и рецептивности эндометрия [4]. В настоящее время оценка качества эмбрионов в первую очередь основывается на морфологических критериях, однако точность такого метода отбора эмбрионов остается недостаточно высокой, хотя его использование и привело к значительному повышению результативности программ ЭКО [5].

В последние годы отмечается рост интереса к разработке новых неинвазивных методов анализа качества ооцитов, эмбрионов и имплантации эмбриона. В последнем процессе принимает участие множество факторов, включая интегрины эндометрия, молекулы экстрацеллюлярного матрикса, молекулы адгезии, факторы роста и ионные каналы. С целью улучшения понимания механизмов неудач имплантации разрабатывается моделирование имплантации эмбриона in vitro. Понимание точных молекулярных путей, ассоциирующихся с неудачами имплантации, позволит разработать новые прогностические и диагностические биомаркеры и в последующем идентифицировать молекулярные мишени для терапевтического воздействия [6].

Среди широкого спектра биохимических маркеров, определяемых в различных биологических материалах, в последнее время особое внимание исследователей привлекает матриксцеллюлярный белок периостин, который может являться одним из будущих биомаркеров, характеризующих процесс взаимодействия эндометрия и эмбриона при имплантации [7], и сыграть определенную роль в улучшении будущих результатов программ ЭКО. В литературе имеются данные, свидетельствующие о корреляции между уровнем периостина в сыворотке крови у женщин, проходящих лечение бесплодия в программе ЭКО/ИКСИ и качеством полученных ооцитов и бластоцист [8].

Периостин (POSTN), также известный как остеобласт-специфический фактор 2, относится к семейству белков внеклеточного матрикса и выступает в качестве лиганда интегринов (молекулы межклеточной адгезии), участвует в адгезии и миграции клеток. По данным литературы, периостин является витамин К-зависимым белком [8]. Витамин К обеспечивает карбоксилирование остатков глютаминовой кислоты, входящих в состав некоторых белков. В результате они превращаются в остатки гамма-карбоксилглютаминовой кислоты (Gla-радикалы) и приобретают способность связывать кальций. Белки, для активации которых требуется такое карбоксилирование, называются «витамин К-зависимыми» [9]. Известно, что степень активности витамин К–эпоксид редуктазы обусловлена генетически, и одной из причин дефицита активированного витамина К являются мутации гена VKORC1, кодирующего субъединицу 1 комплекса витамин К–эпоксид редуктазы и приводящие к снижению синтеза данного фермента [10,11].

Авторы из Японии продемонстрировали, что витамин K также служит лигандом для рецептора стероидов и ксенобиотиков (SXR) [12]. SXR относятся к надсемейству ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы (ЯР) представляют собой класс внутриклеточных белков, регулирующих транскрипцию специфических генов в определённых последовательностях ДНК генома, активирующих синтез ферментов и различных белков, управляющих эмбриональным развитием, клеточной дифференцировкой, апоптозом, иммунным ответом, гомеостазом и метаболическими процессами. Как следствие, ЯР играют ключевую роль в эмбриональном развитии, в росте и дифференцировании стволовых клеток, апоптозе, гомеостазе и метаболизме экзогенных и эндогенных липофильных соединений [13]....

Хечумян Л.Р., Калинина Е.А., Донников А.Е., Иванец Т.Ю., Кулакова Е.В.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.