Ассоциированность ряда гомозиготных генотипов генов регуляции воспаления, деструкции и ангиогенеза с лабораторными маркерами течения атеросклероза у мужчин со стабильной стенокардией напряжения

На уровни маркеров активности воспаления в сыворотке крови влияет множество факторов, стимулирующих или ингибирующих продукцию того или иного белка в воспалительном процессе. Выявлен ряд гомозиготных генотипов генов воспаления, деструкции и ангиогенеза, определенным образом ассоциированных с основными клинико-лабораторными показателями активности воспаления и атеросклеротического процесса. Выявленные генетические маркеры могут быть дополнительно использованы в качестве маркеров прогноза течения заболевания.

Можно считать установленным, что с самых ранних стадий поражения стенки сосуда и до момента дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки прослеживаются признаки локального неспецифического воспаления [1, 2]. Активная роль воспаления в процессах атерогенеза и его клинических проявлений подтверждается увеличением более чем в 2,5 раза концентрации таких цитокинов, как M-CSF, интерлейкины (IL) -6, -1β в плазме крови у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ) и с повышенным уровнем фибриногена и С-реактивного белка (СРБ), тесно коррелирующих с уровнем фактора некроза опухоли α (TNF-α), IL-1β и IL-6 [3]. Показан повышенный уровень матриксной РНК (mRNA) IL-1β в атеросклеротических бляшках, приводящий к активации местных воспалительных процессов [4]. Кроме того, полиморфизм в регуляторной области гена IL-1β также ассоциируется с уровнем CРБ в плазме крови [5, 6]. В противовес этому цитокины с условно противовоспалительной активностью, такие как IL-4 и IL-10, тормозят экспрессию тканевого фактора, вызывая гипокоагуляцию и усиление секреции активатора плазминогена. Кроме того, IL-4 и IL-10 подавляют действие IL-1β, IL-6 и TNF-α на эндотелиальные клетки и макрофаги, являющиеся основными триггерами гиперкоагуляции [7]. Другой важный биологический маркер — фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-А) — рассматривается как основной стимулятор клеток эндотелия сосудов, играющий двоякую роль в развитии атеросклероза. VEGF-А может выступать в роли определенного фактора защиты, активирующего неоваскуляризацию при ишемии тканей склерозированных сосудов, и также способствовать развитию острых коронарных осложнений [8, 9].

Матриксные металлопротеиназы (MMP) секретируются эндотелиальными клетками и играют ключевую роль в ремоделировании внеклеточного матрикса соединительной ткани и миграции клеток сосудистого эндотелия в процессах ангиогенеза [10]. В ряде исследований показаны увеличение уровня экспрессии MMP при атеросклеротических повреждениях и их особый вклад в ослабление стенки сосудов и деградацию внеклеточного матрикса. Исследования показывают, что имеется тенденция к повышению уровней транскрипции MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 в атеросклеротических бляшках [11—13]. ММР активно продуцируются многими клетками, включая фибробласты, макрофаги, гладкие мышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, причем их продукция увеличивается под влиянием цитокинов [14]. Последние исследования показали, что на уровни продукции маркеров активности воспаления в сыворотке крови влияет множество факторов. Уровень экспрессии контролируется индивидуальным набором аллельных комбинаций регуляторных регионов генов, ответственных за продукцию белков. Не менее важен каскад плейотропных эффектов, стимулирующих или ингибирующих продукцию того или иного белка в воспалительном процессе. Причем уровень продукции может различаться в разы в зависимости от определенного генотипа пациента. Мы предположили, что уровни маркеров активности воспаления в сыворотке крови, ассоциированные с риском развития атеросклеротического процесса и риском развития острого коронарного синдрома, опосредованы функциональным полиморфизмом комплекса генов, вовлеченных в процесс воспаления, деструкции и ангиогенеза. Исходя из этого, нами проведен анализ частоты распределения комбинаций генотипов промоторных регионов генов цитокинов TNF-α-A863C; TNF-α-A308G; TNF-α-A238G; IL-1β C-31T; IL-1βC-511T; IL-2T-330 G; IL-4C-590T; IL-6C-174G; IL-10A-1082G, IL-10А-592C, регуляторных сайтов фактора роста эндотелия сосудов VEGF-А-2578С, VEGF Т+936С, генов ММР-2С-1306Т, ММР-35А -1171 6А, ММР-9С-1569Т с уровнем в сыворотке крови таких лабораторных показателей, как TNF-α, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, СРБ, CD40, ММР-3 и ММР-9 у пациентов с атеросклерозом. Эта комбинация анализируемых генов подобрана с таким расчетом, чтобы отразить полиморфизмы генов цитокинов с провоспалительной, проангиогенной активностью, а также с противовоспалительной и антиангиогенной активностью. Комбинация лабораторных показателей в значительной мере отражает активность системного воспаления и течение атеросклеротического процесса при коронарном атеросклерозе.

Материал и методы

В исследование были включены 83 мужчины в возрасте 42—70 лет (в среднем 56,1±1,2 года) со стенозирующим коронарным атеросклерозом, верифицированным при селективной коронарографии (КГ) на ангиографической установке Advantex LC/LP, со стабильнои...

Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Воевода М.И.