«Бедный» овариальный ответ в программах вспомогательных репродуктивных технологий: связь с аутоиммунным поражением яичников

Отсутствие адекватного ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) называется «бедным» овариальным ответом (БОО). У пациенток с БОО созревает мало ооцитов, что снижает шансы наступления беременности и эффективность программ ВРТ. Предполагаемым патогенетическим фактором развития БОО может быть аутоиммунное поражение тканей яичников. Цель исследования. Изучение связи между выявлением различных видов аутоантител, включая антитела к ткани яичников, и снижением овариального ответа в программах ВРТ. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 150 пациенток, проходящие лечение бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). На основании критериев ESHRE (2011) пациентки были разделены на группу пациенток с БОО (65 человек) и группу пациенток с нормальным овариальным ответом (85 человек). Всем пациенткам проводилось определение различных видов аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Определялись антитела IgM, IgG, классов к блестящей оболочке (анти-ZP), к ФСГ (анти-ФСГ), к гонадотропин-рилизинг гормону (анти-ГнРГ), суммарные антиовариальные антитела (АОАобщие), антитела к хорионическому гонадотропину (анти-ХГ), антикардиолипиновые антитела (АКЛ), антитела к β2-гликопротеину-1 (анти-β2-ГП). Также у пациенток с БОО проводилось определение аутоантител IgA и IgG классов в фолликулярной жидкости методом ИФА. Результаты. Был выявлен статистически значимо более высокий уровень общих АОА IgM, анти-ZP IgM и IgG, анти-ГнРГ IgG и анти-β2-ГП-1 IgG у женщин с БОО по сравнению с женщинами без БОО (p<0,05). При этом наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем анти-ZP IgM и числом полученных эмбрионов (r=-0,16, р=0,047). С помощью регрессионного анализа с построением ROC-кривых был выявлен пороговый уровень антител к блестящей оболочке ооцита в зависимости от наличия БОО, который составил 0,140 ед. ОП для IgM и 0,152 ед ОП для IgG. Заключение. Антитела, вызывающие повреждение тканей яичников, могут играть роль в развитии преждевременной недостаточности яичников, одним из клинических проявлений которой является БОО яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ.

Получение адекватного количества высококачественных ооцитов – главная цель стимуляции функции яичников, являющейся одним из этапов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Отсутствие адекватного ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции называется «бедным» овариальным ответом (БОО) [2]. В зависимости от различий в определении БОО доля женщин с этим состоянием составляет от 5,6 до 35,1% в общей популяции бесплодных пар, проходящих лечение бесплодия методами ВРТ [3–4].

БОО может быть обусловлен системными заболеваниями, генетическими факторами, ятрогенными причинами, такими как хирургические вмешательства на яичниках и химиотерапия [5]. Доказанными факторами риска являются поздний репродуктивный возраст, эндометриоз и ожирение [6]. Также БОО может быть проявлением преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) у женщин моложе 40 лет. При этом БОО может развиваться на фоне как сниженного, так и нормального овариального резерва (скрытая форма ПНЯ). Предполагаемыми патогенетическими факторами развития БОО у этих женщин могут быть различные аутоиммунные нарушения [2].

До половины случаев ПНЯ ассоциируются с аутоиммунными реакциями в тканях яичника [7]. При этом отмечается высокая распространенность (в 30–67% случаев) антиовариальных антител (АОА) и других органо- и неорганоспецифических аутоантител [8]. Поскольку распространенность АОА у пациенток с БОО и ПНЯ сопоставима, было предложено считать БОО ранним этапом развития аутоиммунной формы ПНЯ [7].

Повреждение тканей яичников могут вызывать различные виды АОА: антитела к блестящей оболочке ооцита, антитела к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), антитела к стероид-продуцирующей ткани яичника. Появление антител к блестящей оболочке ооцита может привести к нарушению развития фолликула и созревания яйцеклетки [9]. Они часто определяются в сыворотке женщин с ПНЯ и бесплодием [10]. Другой мишенью аутоантител могут стать гонадотропины и их рецепторы. Антитела к лютеинизирующему гормону (ЛГ) были выявлены у 30% пациенток в программах ВРТ и у 50% бесплодных пациенток с эндометриозом [11]. Многие исследователи отмечают важное значение титра антител к ФСГ в развитии БОО, однако механизмы участия антител в патогенезе БОО до сих пор не установлены. Высокий титр этих антител негативно влияет на эффективность стимуляции суперовуляции, снижает количество растущих фолликулов и число полученных зрелых ооцитов [12].

Несмотря на то что выявление антител к тканям яичников и гонадотропинам может служить маркером БОО в программах ВРТ, проведено недостаточно исследований по изучению антител у пациенток с бесплодием, а результаты их противоречивы. Исследования в основном касаются изучения роли различных аутоиммунных антител в развитии клинически выраженной формы ПНЯ, и лишь в некоторых из них изучается БОО как вариант скрытой формы ПНЯ.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось определение связи между выявлением различных видов аутоантител, включая антитела к ткани яичников, и снижением овариального ответа в программах ВРТ.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование были включены пациентки в возрасте от 20 до 40 лет с нормальным кариотипом, без выраженной экстрагенитальной патологии, пороков развития гениталий, операций на яичниках, химио- или лучевой терапии в анамнезе, а также противопоказаний к проведению ВРТ.

Всем пациенткам была проведена стимуляция суперовуляции по единому протоколу с применением рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от ответа яичников на стимуляцию овуляции. Максимально вводимая доза ФСГ составляла 250 МЕ/сутки. Согласно критериям ESHRE (2011 г.) была сформирована группа из 65 пациенток с БОО [13]. При этом БОО был диагностирован в случае созревания менее 3 фолликулов при стимуляции овуляции большими дозами гонадотропинов и наличия БОО в анамнезе или наличия сниженного овариального резерва (количество антральных фолликулов менее 5–7, уровень антимюллерова гормона (АМГ) менее 0,5 нг/мл). Группу сравнения составили 85 пациенток с нормальным овариальным ответом. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Перед включением в протокол экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) пациентки были обследованы согласно приказу Минздрава Российской Федерации от 30.08.2012 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [14]. Помимо обязательного обследования пациенткам проводилось определение различных видов аутоантител методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови. Определялись классы антител IgM и IgG к блестящей оболочке (анти-ZP), общие антиовариальные антитела (АОА) (фирма Bioserv Diagnostics, Германия), антикардиолипиновые антитела (АКЛ), антитела...

Ванян Р.Э., Менжинская И.В., Долгушина Н.В., Калинина Е.А.