«Бедный» овариальный ответ в программах вспомогательных репродуктивных технологий: связь с аутоиммунным поражением яичников

15.09.2014
1081

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Отсутствие адекватного ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) называется «бедным» овариальным ответом (БОО). У пациенток с БОО созревает мало ооцитов, что снижает шансы наступления беременности и эффективность программ ВРТ. Предполагаемым патогенетическим фактором развития БОО может быть аутоиммунное поражение тканей яичников. Цель исследования. Изучение связи между выявлением различных видов аутоантител, включая антитела к ткани яичников, и снижением овариального ответа в программах ВРТ. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 150 пациенток, проходящие лечение бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). На основании критериев ESHRE (2011) пациентки были разделены на группу пациенток с БОО (65 человек) и группу пациенток с нормальным овариальным ответом (85 человек). Всем пациенткам проводилось определение различных видов аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Определялись антитела IgM, IgG, классов к блестящей оболочке (анти-ZP), к ФСГ (анти-ФСГ), к гонадотропин-рилизинг гормону (анти-ГнРГ), суммарные антиовариальные антитела (АОАобщие), антитела к хорионическому гонадотропину (анти-ХГ), антикардиолипиновые антитела (АКЛ), антитела к β2-гликопротеину-1 (анти-β2-ГП). Также у пациенток с БОО проводилось определение аутоантител IgA и IgG классов в фолликулярной жидкости методом ИФА. Результаты. Был выявлен статистически значимо более высокий уровень общих АОА IgM, анти-ZP IgM и IgG, анти-ГнРГ IgG и анти-β2-ГП-1 IgG у женщин с БОО по сравнению с женщинами без БОО (p<0,05). При этом наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем анти-ZP IgM и числом полученных эмбрионов (r=-0,16, р=0,047). С помощью регрессионного анализа с построением ROC-кривых был выявлен пороговый уровень антител к блестящей оболочке ооцита в зависимости от наличия БОО, который составил 0,140 ед. ОП для IgM и 0,152 ед ОП для IgG. Заключение. Антитела, вызывающие повреждение тканей яичников, могут играть роль в развитии преждевременной недостаточности яичников, одним из клинических проявлений которой является БОО яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ.

Получение адекватного количества высококачественных ооцитов – главная цель стимуляции функции яичников, являющейся одним из этапов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Отсутствие адекватного ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции называется «бедным» овариальным ответом (БОО) [2]. В зависимости от различий в определении БОО доля женщин с этим состоянием составляет от 5,6 до 35,1% в общей популяции бесплодных пар, проходящих лечение бесплодия методами ВРТ [3–4].

БОО может быть обусловлен системными заболеваниями, генетическими факторами, ятрогенными причинами, такими как хирургические вмешательства на яичниках и химиотерапия [5]. Доказанными факторами риска являются поздний репродуктивный возраст, эндометриоз и ожирение [6]. Также БОО может быть проявлением преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) у женщин моложе 40 лет. При этом БОО может развиваться на фоне как сниженного, так и нормального овариального резерва (скрытая форма ПНЯ). Предполагаемыми патогенетическими факторами развития БОО у этих женщин могут быть различные аутоиммунные нарушения [2].

До половины случаев ПНЯ ассоциируются с аутоиммунными реакциями в тканях яичника [7]. При этом отмечается высокая распространенность (в 30–67% случаев) антиовариальных антител (АОА) и других органо- и неорганоспецифических аутоантител [8]. Поскольку распространенность АОА у пациенток с БОО и ПНЯ сопоставима, было предложено считать БОО ранним этапом развития аутоиммунной формы ПНЯ [7].

Повреждение тканей яичников могут вызывать различные виды АОА: антитела к блестящей оболочке ооцита, антитела к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), антитела к стероид-продуцирующей ткани яичника. Появление антител к блестящей оболочке ооцита может привести к нарушению развития фолликула и созревания яйцеклетки [9]. Они часто определяются в сыворотке женщин с ПНЯ и бесплодием [10]. Другой мишенью аутоантител могут стать гонадотропины и их рецепторы. Антитела к лютеинизирующему гормону (ЛГ) были выявлены у 30% пациенток в программах ВРТ и у 50% бесплодных пациенток с эндометриозом [11]. Многие исследователи отмечают важное значение титра антител к ФСГ в развитии БОО, однако механизмы участия антител в патогенезе БОО до сих пор не установлены. Высокий титр этих антител негативно влияет на эффективность стимуляции суперовуляции, снижает количество растущих фолликулов и число полученных зрелых ооцитов [12].

Несмотря на то что выявление антител к тканям яичников и гонадотропинам может служить маркером БОО в программах ВРТ, проведено недостаточно исследований по изучению антител у пациенток с бесплодием, а результаты их противоречивы. Исследования в основном касаются изучения роли различных аутоиммунных антител в развитии клинически выраженной формы ПНЯ, и лишь в некоторых из них изучается БОО как вариант скрытой формы ПНЯ.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось определение связи между выявлением различных видов аутоантител, включая антитела к ткани яичников, и снижением овариального ответа в программах ВРТ.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование были включены пациентки в возрасте от 20 до 40 лет с нормальным кариотипом, без выраженной экстрагенитальной патологии, пороков развития гениталий, операций на яичниках, химио- или лучевой терапии в анамнезе, а также противопоказаний к проведению ВРТ.

Всем пациенткам была проведена стимуляция суперовуляции по единому протоколу с применением рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от ответа яичников на стимуляцию овуляции. Максимально вводимая доза ФСГ составляла 250 МЕ/сутки. Согласно критериям ESHRE (2011 г.) была сформирована группа из 65 пациенток с БОО [13]. При этом БОО был диагностирован в случае созревания менее 3 фолликулов при стимуляции овуляции большими дозами гонадотропинов и наличия БОО в анамнезе или наличия сниженного овариального резерва (количество антральных фолликулов менее 5–7, уровень антимюллерова гормона (АМГ) менее 0,5 нг/мл). Группу сравнения составили 85 пациенток с нормальным овариальным ответом. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Перед включением в протокол экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) пациентки были обследованы согласно приказу Минздрава Российской Федерации от 30.08.2012 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [14]. Помимо обязательного обследования пациенткам проводилось определение различных видов аутоантител методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови. Определялись классы антител IgM и IgG к блестящей оболочке (анти-ZP), общие антиовариальные антитела (АОА) (фирма Bioserv Diagnostics, Германия), антикардиолипиновые антитела (АКЛ), антитела к β2-гликопротеину-1 (анти-β2-ГП) (фирма Orgentec Diagnostica, Германия), к ФСГ (анти-ФСГ), к гонадотропин-рилизинг гормону (анти-ГнРГ), антитела к хорионическому гонадотропину (анти-ХГ). У пациенток с БОО проводилось также определение аутоантител в фолликулярной жидкости методом ИФА: общие АОА IgA и IgG, анти-ZP IgA и IgG, анти-ФСГ IgA и IgG, анти-ГнРГ IgA и IgG, анти-ХГ IgA, IgM и IgG, АКЛ IgG, анти-β2-ГП IgG.

Триггер овуляции вводился при наличии в яичниках фолликулов диаметром ≥17 мм (в качестве триггера использовался человеческий хорионический гонадотропин в дозе 7500–10 000 МЕ), через 36 ч осуществлялась трансвагинальная пункция (ТВП) яичников. Через 48 ч после ТВП производилась оценка дробления полученных эмбрионов. Эмбрионы классифицировались согласно их морфологической оценке на 4 группы: А – отсутствие фрагментации, В – <25% фрагментации, С – 25–50% фрагментации и D – более 50% фрагментации. Перенос эмбрионов (ПЭ) в полость матки осуществлялся на 3–5-й день после ТВП.

Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у всех пациенток проводилась по стандартному протоколу с назначением натурального микронизированного прогестерона интравагинально в дозе 600 мг/день после ТВП.

Для статистического анализа использовался пакет статистических программ STATISTICA10 (США). Расчет объема выборки был основан на данных литературы о вероятности развития БОО при наличии аутоиммунной патологии (выявлении АОА и/или антител к ФСГ) [12]. Для получения валидных данных при принятии уровня альфа 0,05, уровня достоверности исследования 90%, частоты 1=31,3%, частоты 2=9,1%, с учетом возможного 15% выбывания пациенток из исследования достаточно включения 75 пациенток в каждую группу, всего – 150 пациенток.

Первичной конечной точкой были средние значения уровней различных антител в группах пациенток с «бедным» и нормальным овариальным ответом в зависимости от наличия или отсутствия сниженного овариального резерва. Вторичными конечными точками были: скорректированное отношение шансов (ОШкор) наступления беременности и самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре в группах сравнения в зависимости от уровня аутоантител, корреляционная зависимость между уровнями различных аутоантител и овариальным ответом, уровнем АМГ, числом полученных фолликулов и ооцитов.

Имплантация (биохимическая беременность) диагностировалась через 2 недели после ПЭ по повышению уровня β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) выше порогового. Клиническая беременность диагностировалась на основе повышения уровня β-ХГЧ и визуализации плодного яйца при ультразвуковом исследовании через 3 недели после ПЭ.

Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для сравнения частотных показателей в 2 и более группах, t-теста и теста Уилкоксона для сравнения непрерывных величин в 2 группах, теста Крускала–Уоллиса для сравнения непрерывных величин в 3 группах, а также многофакторного регрессионного анализа (логистической регрессии) для расчета отношения шансов исходов программ ВРТ и построения ROC-кривой. Корреляционный анализ проводился с использованием непараметрического корреляционного критерия Спирмена. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p<0,05.

Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.

Результаты исследования

В исследование были включены 150 бесплодных супружеских пар, среди которых у 65 женщин был диагностирован БОО на стимуляцию суперовуляции, у 85 женщин был нормальный овариальный ответ. При анализе клинико-анамнестических данных как возможных конфаундеров группы не отличались статистически значимо по соматической и гинекологической заболеваемости и акушерскому анамнезу. Возраст пациенток был значимо больше с группе БОО и составил 34,7±3,9 года по сравнению с 31,9±3,9 года в группе сравнения (р=0,00005). Также у женщин основной группы отмечалась более короткая длина менструального цикла и более короткая продолжительность менструальных кровотечений. Продолжительность бесплодия была более длительная у женщин с БОО и составила 7,06±3,8 года по сравнению с 5,4±3,7 года у женщин с нормальным ответом (р=0,0078).

Перед включением в программу ЭКО пары были обследованы согласно протоколу. Основные лабораторные показатели также не отличались значимо в группах сравнения. При этом отмечался более высокий уровень ФСГ и низкий уровень АМГ в группе БОО (табл. 1). Также у пациенток основной группы в большинстве случаев отмечался сниженный овариальный резерв (у 53 из 65 пациенток) по сравнению с группой сравнения (у 8 из 85 женщин) (ОШ=42,5; 95% ДИ=14,9; 125,9).

У всех включенных в исследование женщин в момент пункции фолликулов была произведена оценка уровня различных видов и классов аутоантител методом ИФА в плазме крови. Отмечалось статистически значимое отличие уровня общих АОА IgM, анти-ZP IgM и IgG, анти-ГнРГ IgG и анти-β2-ГП-1 IgG, которые были выше у женщин с БОО (p<0,05) (рис. 1). Другие виды аутоантител хотя и были выше в группе женщин с БОО, но не статистически значимо. В целом, в когорте наблюдаемых женщин была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем анти-ZP и числом полученных фолликулов и ооцитов (r=-0,19, р=0,02), и уровнем антител к β2-ГП-1 IgG и числом полученных фолликулов и ооцитов (r=-0,16, р=0,042).

У женщин с БОО и нормальным овариальным резервом (n=12) наблюдались более высокие уровни антител по сравнению с пациентками с БОО и сниженным овариальным резервом (n=53), нормальным ответом и нормальным овариальным резервом (n=77) и нормальным ответом и сниженным резервом яичников (n=8) (табл. 2).

Отмечалась значимая корреляционная зависимость между уровнями анти-ZP IgG и анти-ФСГ IgG в крови и фолликулярной жидкости (r=0,3929 и r=0,4695 соответственно, p<0,05). Между уровнями других аутоантител в сыворотке и фолликулярной жидкости значительной корреляции не было выявлено.

Пациентки 2 групп отличались по среднему числу созревших фолликулов (1,9±0,3 и 7,9±3,1; p<0,0001) и полученных ооцитов (1,7±0,6 и 6,2±2,5; p<0,0001).

Было получено 86 зрелых ооцитов в группе с БОО и 434 ооцита в группе сравнения (p<0,0001). Все ооциты были оплодотворены, из них было получено 450 эмбрионов: 81 эмбрион в группе БОО (в среднем 1,2±0,8 эмбриона на 1 пару) и 369 эмбрионов в группе с нормальным ответом яичников (в среднем 4,3±2,6 эмбриона на 1 пару) (p<0,0001). Наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем анти-ZP IgM и числом полученных эмбрионов (r=-0,16, р=0,047). В основном все полученные эмбрионы были хорошего качества (А и В): 95 и 97% в группах сравнения соответственно. В каждом цикле проводился перенос двух эмбрионов сходного качества.

На 14–15-й день после переноса в 49 случаях была диагностирована биохимическая беременность: 15 в группе БОО (23,1%) и 34 в группе сравнения (40,0%) (р=0,0285). Клинически были диагностированы 43 беременности: 12 – в группе БОО (18,5%), 31 – в группе нормального ответа яичников (36,5%) (р=0,0156). ОШгр наступления беременности составила 2,53, 95% ДИ=1,17; 5,49. С учетом выявленных конфаундеров (возраст, характер менструального цикла, длительность бесплодия, уровни ФСГ и АМГ, число полученных ооцитов и эмбрионов) ОШкор наступления беременности составила 1,48, 95% ДИ=0,57; 3,85.

С помощью регрессионного анализа с построением ROC-кривых нами был определен пороговый уровень анти-Zp при развитии БОО, который составил для IgM 0,140 ед. ОП, для IgG 0,152 ед. ОП. При построении ROC-кривой для анти-Zp IgM чувствительность модели составила 87,7%, специфичность – 65,9%, площадь под кривой (AUC) – 60,9%. При построении ROC-кривой для анти-Zp IgG чувствительность модели составила 86,2%, специфичность – 62,4%, площадь под кривой (AUC) – 61,9% (рис. 2).

Обсуждение

БОО отмечается в 9–24% циклов ВРТ [2], приводит к снижению количества полученных ооцитов, отмене циклов ЭКО и к значительному уменьшению вероятности наступления беременности. В нашем исследовании шансы наступления беременности были в 2,5 раза ниже у женщин с БОО. Однако при проведении многофакторного анализа с учетом таких конфаундеров, как возраст, длительность бесплодия, уровень ФСГ и АМГ, число полученных ооцитов и эмбрионов шансы наступления беременности у женщин с БОО соответствовали таковым в группе сравнения, что объясняется определяющей ролью выявленных факторов в успехе наступления беременности в программах ВРТ.

Одной из причин БОО у женщин как со снижением, так и без снижения овариального резерва может быть поражение тканей яичника различными аутоиммунными антителами. Согласно данным J. Horejsi и соавт. (2000) вероятность выявления АОА значительно выше у пациенток с БОО, а также у пациенток с низким уровнем фертилизации ооцитов (40% и 50% соответственно) [15]. По мнению K.R. Pogacnik и соавт. (2014) АОА играют решающую роль в неэффективности программ ВРТ и обнаруживаются у 20–30% пациенток с ПНЯ [16]. Их наличие свидетельствует об иммунном повреждении ткани яичника [16–18]. В нашем исследовании был выявлен статистически значимо более высокий уровень общих АОА класса IgM, а также антител к ZP классов IgM и IgG у женщин с БОО (p<0,05).

На сегодняшний день в литературе имеется мало данных по оценке роли антител разных классов к блестящей оболочке ооцитов в развитии ответа яичников на стимуляцию овуляции и генезе БОО. Установлено, что блестящая оболочка, представляющая собой внеклеточный матрикс, окружающий ооциты, играет важнейшую роль в процессе фолликулогенеза и имплантации [19]. Анти-ZP могут вызвать повреждение ткани яичников с формированием аутоиммунного оофорита, нарушение развития фолликула и созревания яйцеклетки [10]. В своей работе Koyama и соавт. (2005) показали важную роль анти-ZP в генезе ПНЯ и нарушений процесса оплодотворения [10]. Анти-ZP наиболее часто определяются в крови и фолликулярной жидкости пациенток с 2 и более неудачными попытками ЭКО, и при эндометриозе [20]. В нашем исследовании наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем анти-ZP IgM и числом полученных эмбрионов.

Следует отметить, что у наблюдаемых пациенток 75-й перцентиль распределения АОА не превышал порог референсного значения. При этом и среднее значение, и медиана были значимо выше у пациенток с БОО. Хотя средние уровни АОА в обеих группах были ниже порога референсного значения, в группе с БОО средний уровень АОА был значительно выше, чем в группе сравнения. Пороговые значения уровня анти- ZP, определенные с помощью регрессионного анализа с построением ROC-кривых, также были значительно ниже принятых референсных значений. По-видимому, для повышения эффективности диагностики аутоиммунных поражений яичников необходимо проведение дополнительных исследований на большом клиническом материале с уточнением референсных значений для АОА и анти-ZP.

Многими исследователями изучалась патофизиологическая роль антител к гонадотропинам в генезе ПНЯ и «бедного» овариального ответа [7, 11–12]. Одной из причин появления этих антител в программах ВРТ может быть иммунизация организма женщины экзогенно вводимыми гонадотропинами [21]. В современной литературе отсутствуют данные по изучению взаимосвязи между антителами к ГнРГ и БОО. Однако широко обсуждается роль антител к ФСГ разных классов в развитии ПНЯ и БОО. По данным K. Haller и соавт. (2008) существует обратная корреляция между уровнем антител к ФСГ класса IgG и IgA в день ТВП яичников и количеством полученных ооцитов. Высокий титр этих антител приводит к неэффективности программ ВРТ, снижая количество растущих фолликулов и число полученных зрелых ооцитов [12]. Кроме аутоиммунной агрессии к ткани яичника анти-ФСГ антитела могут влиять на биологическую активность экзогенного или эндогенного ФСГ [22]. Антитела к ФСГ могут нарушать связывание гормона с рецептором, так как большая их часть направлена против участка полипептидной цепи (78–93) β-субъединицы гормона, который играет ключевую роль во взаимодействии гормона с рецептором [23]. По полученным нами данным у женщин с БОО был выявлен статистически значимо более высокий уровень IgG анти-ГнРГ антител (p<0,05) и более высокий уровень антител к ФСГ, чем в группе сравнения. Учитывая данные зарубежных авторов, возможно, отсутствие значимых результатов по анти-ФСГ антителам связано с недостаточно большими группами пациенток.

В нашем исследовании мы показали повышение уровня анти-β2-ГП-1 IgG у пациенток с БОО. Роль антифосфолипидных антител (АФА), в том числе анти-β2-ГП-1, хорошо изучена в генезе привычного невынашивания беременности, широко обсуждается их значение при ПНЯ и бесплодии неясного генеза [24]. Неудачные циклы ЭКО, по мнению некоторых авторов, могут быть связаны с действием АФА [25–26]. Это объясняется негативным влиянием АФА на процессы имплантации [27–28]. Однако согласно данным, полученным Matsubayashi и соавт. (2006), АФА класса IgG являются проявлением генерализованной активации иммунной системы и могут вызывать непосредственное повреждение ооцита и эмбриона [29]. Повышение уровня антител анти-β2-ГП-1 у пациенток в группе с БОО свидетельствует о том, что в развитии этой патологии важное значение имеет не только наличие специфических АОА, но и общая активация иммунной системы.

В нашем исследовании мы проводили определение аутоантител в крови и фолликулярной жидкости пациенток с целью определения возможных корреляционных связей между ними. Согласно данным зарубежных авторов аутоантитела к ткани яичника определяются не только в крови пациенток с ПНЯ и БОО, но и в фолликулярной жидкости, и между ними существует прямая корреляционная зависимость. Так, по результатам J. Horejsi и соавт. (2000) и J. Luborsky и соавт. (2002), антиооцитарные антитела были обнаружены в крови и фолликулярной жидкости пациенток в программах ВРТ. Частота выявления этих антител была значительно выше у пациенток с БОО [15, 30]. Антитела к ФСГ могут поступать из крови в фолликулярную жидкость. Уровни антител к ФСГ классов G и A в фолликулярной жидкости коррелируют с их уровнем в сыворотке крови [12]. Уровни анти-ZP возрастают в крови и фолликулярной жидкости у пациенток с ПНЯ и неудачными попытками ЭКО [31]. По мнению Matsubayashi и соавт. (2006), уровень IgG АФА коррелирует в крови и фолликулярной жидкости пациенток, страдающих ПНЯ [29]. В нашем исследовании значимая корреляционная зависимость была определена между уровнями анти-ZP IgG и анти-ФСГ IgG (r=0,3929 и r=0,4695 соответственно, p<0,05). Корреляционной зависимости между другими аутоантителами выявить не удалось, что, вероятно, объясняется недостаточным количеством образцов фолликулярной жидкости, в которой производилось определение антител.

У пациенток с БОО преимущественно отмечается сниженный овариальный резерв, что подтверждается сниженным уровнем АМГ и числом антральных фолликулов, и повышенным уровнем ФСГ [32]. В нашем исследовании у 18,5% женщин с БОО определялся нормальный овариальный резерв. Именно у этих пациенток наблюдались наиболее высокие уровни аутоантител, что может свидетельствовать о ранней фазе аутоиммунного поражения яичников. Наши данные подтверждаются данными других исследователей, которыми было продемонстрировано появление АОА в сыворотке крови за несколько лет до появления симптомов ПНЯ, что характеризует раннюю фазу аутоиммунного поражения яичников [33]. Мы согласны с данными Forges и соавт. (2004) о том, что определение АОА может иметь значение для прогноза исхода лечения бесплодия методом ЭКО [34].

По данным литературы, АОА обнаруживаются в сыворотке крови пациенток с бесплодием неясного генеза в 1/3 случаев [30]. Количество этих антител коррелирует с уровнем ФСГ и АМГ, и поэтому эти антитела могут рассматриваться в качестве маркеров аутоиммунного поражения яичников, предсказывая будущее угасание функции яичников у женщин с необъяснимым бесплодием.

Таким образом, антитела, вызывающие повреждение тканей яичников, могут играть важную роль в развитии ПНЯ, одним из клинических проявлений которой является БОО на стимуляцию овуляции в программах ВРТ, и рассматриваться как возможные факторы риска развития данных состояний.

Список литературы

1. Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A., Bergere M., Bailly M., Boitrelle F. et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS One. 2012; 7(6): e38700.
2. Badawy A., Wageah A., El Gharib M., Osman E.E. Prediction and diagnosis of poor ovarian response: the dilemma. J. Reprod. Infertil. 2011; 12(4): 241-8.
3. Veleva Z., Jarvela I.Y., Nuojua-Huttunen S., Martikainen H., Tapanainen J.S. An initial low response predicts poor outcome in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection despite improved ovarian response in consecutive cycles. Fertil. Steril. 2005; 83: 1384-90.
4. Hendriks D.J., te Velde E.R., Looman C.W., Bancsi L.F., Broekmans F.J. Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates: a powerful tool. Reprod. Biomed. Online. 2008; 17: 727-36.
5. The ESHRE Carpi Workshop Group. Physiopathological determinants of human infertility. Hum. Reprod. Update. 2002; 8(5): 435-47.
6. Kamble L., Gudi A., Shah A., Homburg R. Poor responders to controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization (IVF). Hum. Fertil. (Camb). 2011; 14(4): 230-45.
7. Haller-Kikkatalo K., Salumets A., Uibo R. Review on autoimmune reactions in female infertility: antibodies to follicle stimulating hormone. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: Article ID 762541.
8. Kelkar R.L., Meherji P.K., Kadam S.S., Gupta S.K., Nandedkar T.D. Circulating auto-antibodies against the zona pellucida and thyroid microsomal antigen in women with premature ovarian failure. J. Reprod. Immunol. 2005; 66(1): 53-67.
9. Atef A., Francois P., Christian V., Marc-Andre S. The potential role of gap junction communication between cumulus cells and bovine oocytes during in vitro maturation. Mol. Reprod. Dev. 2005; 71: 358-67.
10. Koyama K., Hasegawa A., Mochida N., Calongos G. Follicular dysfunction induced by autoimmunity to zona pellucida. Reprod. Biol. 2005; 5(3): 269-78.
11. Haller K., Salumets A., Grigorova M., Talja I., Salur L., Béné M.C. et al. Putative predictors of antibodies against follicle-stimulating hormone in female infertility: a study based on in vitro fertilization patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 57(3): 193-200.
12. Haller K., Salumets A., Uibo R. Anti-FSH antibodies associate with poor outcome of ovarian stimulation in IVF. Reprod. Biomed. Online. 2008; 16(3): 350-5.
13. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L.; On behalf of the ESHRE Working Group. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1616-24.
14. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
15. Horejsi J., Martinek J., Novakova D., Madar J., Brandejska M. Autoimmune antiovarian antibodies and their impact on the success of an in IVF/ET program. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000; 900: 351-6.
16. Pogaсnik L.R., Vrtovec M.H., Vizjak A., Levicnik U.A., Slabe N., Ihan A. Possible role of autoimmunity in patients with premature ovarian insufficiency. Int. J. Fertil. Steril. 2014; 7(4): 281-90.
17. Ashrafi M., Fallahian M., Eshrati B., Salman Yazdi R. The presence of anti- thyroid and anti-ovarian auto-antibodies in familial POF. Int. J. Fertil. Steril. 2008; 1(4): 171-4.
18. Gleicher N., Weghofer A., Oktay K., Barad D. Do etiologies of premature ovarian aging (POA) mimic those of premature ovarian failure (POF)? Hum. Reprod. 2009; 24(10): 2395-400.
19. Dean J. Oocyte-specific genes regulate follicle formation, fertility and early mouse development. J. Reprod. Immunol. 2002; 53: 171-80.
20. Bobak L., Bobakova D., Vaczy Z., Rosocha J., Halagovec A. Incidence of antibodies in women after failure of assisted reproduction. Bratisl. Lek. Listy. 2014; 115(3): 145-9.
21. Haller K., Sarapik A., Talja I., Salumets A., Uibo R. Controlled ovarian hyperstimulation changes the prevalence of serum autoantibodies in in vitro fertilization patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2006; 56(5-6): 364-70.
22. Warren G.L., O'Farrell L., Rogers K.R., Billings K.M., Sayers S.P., Clarkson P.M. CK-MM autoantibodies: prevalence, immune complexes, and effect on CK clearance. Muscle Nerve. 2006; 34(3): 335-46.
23. Fox K.M., Dias J.A., van Roey P. Three-dimensional structure of human follicle-stimulating hormone. Mol. Endocrinol. 2001; 15(3): 378-89.
24. Ulcova-Gallova Z., Krauz V., Novakova P., Milichovska L., Micanova Z., Bibkova K.P. et al. Anti-phospholipid antibodies against phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more significant in reproductive failure than antibodies against cardiolipin only. Am. J. Reprod. Immunol. 2005; 54(2): 112-7.
25. Kokcu A., Yavuz E., Celik H., Bildircin D. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 286(5): 1283-9.
26. Gleicher N. Antiphospholipid antibodies (aPL) affect in vitro fertilization (IVF) outcome. Am. J. Reprod. Immunol. 2001; 46(5): 330-1.
27. Coulam C.B. Antiphospholipid antibody round table report. Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48: 262-5.
28. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil. Steril. 2004; 82 (Suppl.1): S184-5.
29. Matsubayashi H., Sugi T., Arai T., Shida M., Kondo A., Suzuki T. et al. IgG-antiphospholipid antibodies in follicular fluid of IVFET patients are related to low fertilization rate of theiroocytes. Am. J. Reprod. Immunol. 2006; 55(5): 341-8.
30. Luborsky J. Ovarian autoimmune disease and ovarian autoantibodies. J. Women's Health Gend. Based Med 2002; 11(7): 585-99.
31. Al-Daghistani H.I., Fram K.M. Incidence of anti-zona pellucida and anti-sperm antibodies among infertile Jordanian women and its relation to mycoplasmas. East. Mediterr. Health J. 2009; 15(5): 1263-71.
32. Aikawa N.E., Sallum A.M., Pereira R.M., Suzuki L., Viana V.S., Bonfa E. et al. Subclinical impairment of ovarian reserve in juvenile systemic lupus erythematosus after cyclophosphamide therapy. Clin. Exp. Rheumatol. 2012; 30: 445-9.
33. Gleicher N., Weghofer A., Barad D. Female infertility due to abnormal autoimmunity: frequently overlooked and greatly underappreciated. Part II. Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2007; 2(4): 465-75.
34. Forges T., Monnier-Barbarino P., Faure G.C., Bene M.C. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum. Reprod. Update. 2004; 10(2): 163-75.

Об авторах / Для корреспонденции

Ванян Роза Эдуардовна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117815, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-01. E-mail: r_vanyan@oparina4.ru
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., руководитель службы научно-организационного обеспечения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117815, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-77. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Менжинская Ирина Владимировна, к.м.н., с.н.с. лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117815, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: i_menzhinskaya@oparina4.ru
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., зав. отделением вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117815, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь