Бемпедоевая кислота – новое средство в липидснижающей терапии

Клиническая значимость гиполипидемической терапии по снижению риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертность доказаны. Однако достижение целевых показателей холестерина и его фракций в реальной практике не обеспечивается, существуют проблемы с переносимостью стандартных средств (статинов), зачастую требуется применение дополнительных липидснижающих средств (эзетимиб, ингибиторы PCSK9). В феврале 2020 г. FDA одобрила новый препарат «бемпедоевая кислота» (БК), рекомендованный в США и Европейском Союзе (ЕС) в качестве адъюванта к максимально переносимой терапии статинами для снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с атеросклеротическими ССЗ и семейной гиперхолестеринемией, а также в случаях непереносимости или противопоказаний
к применению статинов или в комбинации с эзетинибом. В статье представлены данные о механизме действия и клинической фармакологии препарата, результаты клинических исследований 2-й и 3-й фаз (серия исследований CLEAR) по оценке безопасности и гиполипидемической эффективности у разных категорий пациентов и современных мета-анализов, а также результаты недавнего крупного исследований CLEAR Outcomes по оценке главных сердечно-сосудистых исходов при использовании БК. Также рассматривается место БК в липидснижающей терапии пациентов с атеросклеротическими ССЗ.

Актуальность

К настоящему времени убедительно доказана эффективность гиполипидемической терапии в снижении риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанной с ними смертности, что находит отражение в современных клинических рекомендациях. Причем снижение риска заболеваемости и смертности происходит пропорционально абсолютному снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП): на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП риск серьезных сердечно-сосудистых событий снижается на 22% и риск общей смертности на 10% [1, 2].

Вместе с тем в клинической практике около 80% пациентов не достигают оптимального уровня снижения уровня ЛПНП вследствие недостаточной эффективности терапии, низкой приверженности лечению или побочных эффектов [3]. В связи с этим клинические руководства по контролю уровня холестерина предусматривают комбинированную терапию для пациентов, которые не достигают целевого уровня ЛПНП при монотерапии статинами, что может помочь снижать риск неблагоприятных исходов [4, 5]. Дополнительные или альтернативные методы лечения включают эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и секвестранты желчных кислот, которые в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях снижают уровень ЛПНП и число сердечно-сосудистых событий.

Бемпедоевая кислота (БК) представляет собой новый пероральный ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (adenosine triphosphate-citratelyase). БК в дозе 180 мг/сут одобрена FDA (Food and Drug Administration) в феврале 2020 г. и рекомендована в США и Европейском Союзе (ЕС) в качестве адъюванта к максимально переносимой терапии статинами для снижения уровня холестерина ЛПНП у пациентов с атеросклеротическими ССЗ и семейной гиперхолестеринемией, а также в случаях непереносимости или противопоказаний к применению статинов или в комбинации с эзетинибом [6].

Механизм действия и фармакодинамика

БК подавляет биосинтез холестерина, ингибируя фермент аденозинтрифосфат-цитратлиазу (АТФ-цитратлиаза), который работает выше уровня ГМГ-КоА-редуктазы – мишени действия статинов [7]. На рисунке показан путь биосинтеза холестерина, на который влияет БК. Избыток глюкозы в печени активирует митохондриальный цикл трикарбоновых кислот с образованием промежуточных продуктов пути биосинтеза холестерина и жирных кислот (оксалоацетата и ацетил-КоА). Фермент АТФ-цитратлиаза связывает энергетический метаболизм от углеводов до продукции жирных кислот, катализируя синтез ацетил-КоА, основного субстрата для синтеза жирных кислот и холестерина. БК ингибирует АТФ-цитратлиазу и тем самым ограничивает биосинтез холестерина, что приводит к снижению уровня общего холестерина и ЛПНП.

БК является пролекарством, требующим преобразования в активную форму – бемпедоил-КоА – под действием фермента ацил-КоА-синтеазы в печени [8, 9].

Липидоснижающие эффекты бемпедоил-КоА опосредованы ингибированием цитоплазматического фермента АТФ-цитратлиазы, который превращает цитрат в ацетил-КоА в процессе синтеза холестерина, что приводит к усилению регуляции ЛПНП. Ингибируя синтез холестерина в печени, бемпедоил-КоА индуцирует активацию рецептора ЛПНП и стимулирует поглощение частиц ЛПНП печенью, что в свою очередь способствует снижению уровня ЛПНП в крови. Фермент ацил-КоА-синтеаза экспрессируется в печени и почках, но не в скелетных мышцах, поэтому активность БК ограничена почти исключительно печенью. Напротив, активность статинов в мышцах потенциально способствует развитию мышечных симптомов, которые могут приводить к плохой переносимости и/или ограничению использования статинов.

Фармакокинетика

БК всасывается в тонком кишечнике [7]. После многократного введения 180 мг БК средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) составила 20,6 мкг/мл, а площадь под кривой (AUC) – 289,0 мкг×ч/мл. Среднее время достижения максимальной концентрации (Тmax) БК составляет 3,5 часа, при этом равновесное состояние достигается через 7 дней. Пища не влияет на пероральную биодоступность БК, а ее фармакокинетические свойства не зависят от возраста, пола или массы тела. БК на 99% связана с белками плазмы, имеет объем распределения 18 л, соответствующий минимальному внепеченочному распределению. Период полувыведения составляет от 15 до 24 часов [7]. Основными метаболитами БК являются глюкурониды и бемпедоил-КоА. Глюкуронидация происходит с помощью фермента UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 в печени, почках и нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Выведение БК происходит преимущественно почками (клиренс 11,2 мл/мин), при этом 70% выводится с мочой и 30% – с калом. Изменения фармакокинетики у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не являются клинически значимыми и не влияют на профиль эффективности или безопасности БК, коррекции дозы не требуется [10].

БК и ее активный метаболит бемпедоил-КоА не метаболизируютс...

Леонова М.В.