Фарматека №9/10 / 2023
Бензодиазепины: классификация, свойства, количественное определение и мониторинг
1) Научный центр психического здоровья, Москва, Россия;
2) НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, Москва, Россия
В обзорной статье описаны общие характеристики и классификация бензодиазепинов (БЗД), методы количественного определения и область их применения. Разобраны воздействие БЗД на рецепторы γ-аминомасляной кислоты и вопросы безопасности их применения. Приводятся сведения по фармакологии, метаболизму и фармакогенетике БЗД. Представлены скрининговые и количественные способы определения БЗД, включая методы экстракции. В сравнительном аспекте описаны основные методы количественного определения БЗД: иммуноферментный анализ и высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией.
Общая характеристика
Бензодиазепины (БЗД) – часто назначаемые лекарственные средства как рецептурные, так и off-line [1].
С момента внедрения в клиническую практику (мепробомат, 1955) транквилизаторы, в частности БЗД, входят в число наиболее распространенных препаратов во всем мире. В какой-то мере транквилизаторы, БЗД и антидепрессанты, ингибиторы захвата серотонина являются наследниками опиума, марихуаны и морфина, широко доступных в XIX в., а в последующем и барбитуратов [2]. Часть из них применяется как снотворное, другие – как транквилизаторы [3].
В большей или меньшей степени БЗД свойственно противосудорожное действие, поэтому некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Они также эффективны для лечения панических атак, вызванных приемом наркотиков-галлюциногенов. БЗД входят в широкую группу депрессантов центральной нервной системы, по анатомо-терапевтическо-химической классификации имеют код N05BA. Особое внимание привлекают БЗД как средства для купирования синдрома отмены алкоголя [4, 5].
Классификация
В настоящее время в лекарственном обороте находятся cвыше 55 производных бензодиазепина, главным образом в таблетированной форме или капсулах. Применяются также инъекционные формы (основной путь введения для мидазолама). Среди БЗД, представленных на мировом рынке, около 40 находятся под международным контролем Конвенции психотропных веществ. Ниже приводится несколько видов классификации БЗД по тому или иному признаку.
I. Химическое строение [6]:
1. Производные 1,4-бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, клоназепам, лоразепам, оксазепам).
2. Производные 1,5-бензодиазепина (клобазам, трифлубазам).
3. Трициклические производные, т.н. триазолбензодиазепины (алпразолам, адиназолам, эстазолам, лопразолам, триазолам).
4. Производные тиенодиазепина (бротизолам, клотиазепам).
5. Имидазолбензодизепины (мидазолам).
II. Длительность действия [7], не путать с периодом полувыведения (Т1/2): так, для клоназепама: Т1/2=19–60 часов, длительность действия (фармакологический эффект) 6–12 часов.
1. БЗД короткого действия – 1–12 часов (бротизолам, мидазолам, триазолам). Обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызывать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании, имеют малый аддитивный потенциал.
2. БЗД средней продолжительности действия – 12–40 часов (алпразолам, бромдигидрохлорфенил бензодиазепин, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам). Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы чаще возникает при прекращении приема БЗД средней продолжительности действия, чем длительного.
3. БЗД длительного действия – 40–250 часов (диазепам, гидазепам, медазепам, клоразепат, хлордиазепоксид, флуразепам). При их приеме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженный синдром отмены.
III. БЗД в зависимости от пути метаболизма условно разделяются на две группы. Первая и самая большая группа включает БЗД, биотрансформация (I фаза метаболизма) которых катализируется изоформами фермента цитохрома P-450 (CYP) и они обладают значитель-ным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Вторая группа метаболизируется через связывание с глюкуроновой кислотой (фермент UDP-глюкуроносульфо-трансфераза) (II фаза метаболизма) и в целом реже вызывает лекарственные взаимодействия. К таким препаратам относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам.
Фармакология и токсикология
Действие БЗД связано с воздействием на рецепторы ГАМК (γ-аминомасляной кислоты). Они выступают в роли позитивных аллостерических модуляторов: соединяются с рецептором ГАМК-А в области между α- и γ-субъединицами, в результате чего изменяется конформационная структура рецептора, увеличивается частота открыти...
