Бесклеточные компоненты злокачественного асцита, их потенциальная роль в эффективной терапии серозного рака яичников

Рак яичников (РЯ) является злокачественным новообразованием с самой высокой летальностью среди всех онкогинекологических заболеваний, что связано с его выявлением преимущественно на поздних стадиях. Серозный РЯ высокой степени злокачественности чаще ассоциирован с образованием асцита. Злокачественный асцит в современном понимании представляет собой микросреду, стимулирующую прогрессирование РЯ. 
Данные отечественных и зарубежных исследований дают представление о многочисленных компонентах асцита. Злокачественный асцит помимо различных популяций клеток содержит также и бесклеточные компоненты, участвующие в создании микроокружения для опухолевых клеток и способствующие их прогрессии (интегрины, цитокины и факторы роста, такие как VEGF, IL-6 и IL-8, способствующие ангиогенезу, инвазии и химиорезистентности). Бесклеточные факторы, активация которых повышается в асците при РЯ, способны индуцировать эпителиально-мезенхимальный переход, что указывает на более агрессивное течение заболевания.
Заключение: Картирование протеинов и различных метаболитов злокачественного асцита при РЯ должно способствовать глубокому пониманию сетей сигнальной трансдукции, которые изменяются при прогрессировании заболевания. Изучение злокачественного асцита и связанного с ним микро­окружения, способствующего инициации роста и распространению опухолевых клеток при РЯ, могут изменить тактику терапии, повысив ее эффективность. 

Вклад авторов: Слонов А.В., Шендер В.О. – дизайн исследования; Алешикова О.И., Герфанова Е.В., Бабаева Н.А. – написание и редактирование текста; Ашрафян Л.А. – организация и концепция исследования. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки. 
Благодарность: Авторы выражают благодарность за помощь в подготовке статьи Лагарьковой М.А., д.б.н., проф., чл.корр. РАН, генеральному директору ФГБУ «ФНКЦ ФХМ им. Ю.М. Лопухина ФМБА России».
Для цитирования: Слонов А.В., Шендер В.О., Алешикова О.И., Герфанова Е.В., Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т. Бесклеточные компоненты злокачественного асцита, 
их потенциальная роль в эффективной терапии серозного рака яичников.
Акушерство и гинекология. 2025; 3: 13-20
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.309

Рак яичников (РЯ) является злокачественным новообразованием (ЗНО) с самой высокой летальностью среди всех онкогинекологических заболеваний: ежегодно во всем мире погибают более 125 000 женщин. По прогнозам ВОЗ, к 2035 г. эта цифра вырастет на 67%, превысив ежегодные потери в 250 000 человек, что связано с диагностикой данной патологии преимущественно на поздних стадиях, частым развитием рецидивов и отсутствием высокоэффективных методов лечения [1].

В современном понимании РЯ представляет собой группу ЗНО, исходящих не только из эпителия яичников, но и маточных труб, редко – брюшины, объединенных по принципу идентичности клинического течения и проводимой терапии. Несмотря на эти общепринятые единые алгоритмы относительно тактики ведения пациентов, РЯ, как не парадоксально, характеризуется множеством гистологических и молекулярных подтипов опухолевых клеток (ОК), имеющих разные модели прогрессирования и ответа на лечение [2, 3].

Наиболее распространенным и агрессивным морфотипом является серозный РЯ высокой степени злокачественности (high-grade), сопровождающийся асцитом более чем у трети больных и почти во всех случаях рецидивов [4–6]. Доказано, что объем асцита при РЯ тесно коррелирует со стадией и прогнозом заболевания, ухудшая его, что обусловлено, как формированием химиорезистентности ОК, так и их обширной внутрицеломной диссеминацией, ограничивающей возможности хирургического метода [4, 5, 7].

Общепринято, что больным с распространенным РЯ на первом этапе лечения рекомендуют циторедуктивную операцию в том случае, если ее выполнение возможно в оптимальном объеме, т.е. удаление первичной опухоли и всех ее метастатических очагов. Если же на фоне диссеминированного РЯ выявлен обширый асцит, проводится неоадъювантная химиотерапия для сокращения его объема и снижения числа послеоперационных осложнений во время интервальных циторедукций [8].

Вторичные циторедуктивные операции, рекомендуемые, в основном, при локальных рецидивах РЯ, проводятся редко, следовательно, возможность изучения эволюции опухоли путем очередного отбора ее гистологических образцов ограничена [9].

У большинства больных диссеминированным РЯ по мере развития устойчивости к химиотерапевтическим агентам формируется и асцит, требующий повторных лапарацентезов с целью паллиативной терапии [10].

Таким образом, наличие асцита при РЯ дает уникальную возможность повторно забирать его образцы in vivo, исследуя его компоненты и отслеживая комплексные изменения, ассоциированные с прогрессированием заболевания, и открывая новые возможности повышения эффективности терапии. Асцит, выявляемый при РЯ, состоит из клеточных структур, циркулирующих в бесклеточной среде.

В данной работе мы рассмотрим бесклеточные составляющие асцита, включающие такие факторы как цитокины, белки, иммуномодуляторы и другие мета­болиты, которые посредством различных меха­низмов обеспечивают ОК микроокружение, способствующее их росту и формированию способности уклоняться от иммунитета, химиорезистентности [11].

Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) представляет собой явление фенотипического перехода клетки из эпителиального состояния в мезенхимальное [12]. Для ОК процесс ЭМП ассоциирован с процессом метастазирования: переход ОК к мезенхимальному фенотипу, способствующему склонности ОК к инвазии и метастазированию, резистентности к различным терапевтическим агентам, может быть вызван сигналами от микроокружения [13–20]. Такой сигнал модулирует в том числе злокачественный асцит, стимулируя экспрессию различных бесклеточных факторов, таких, например, как Е-кадгерин [21]. Считается, что в процессе ЭМП участвует множество сигнальных факторов, таких как эпидермальный фактор роста (EGF) и SNAIL1/2 [13, 14]. При физиологических процессах, таких как постовуляторная репарация, в яичниках ЭМП индуцируется EGF, усиливающий активность матриксных металлопротеиназ (ММП), интегрин-связанной киназы и др. [22, 23]. Кроме того, активация SNAIL1/2 подавляет экспрессию E-кадгерина и стимулирует ЭМП при РЯ, способствуя, как рецидиву заболевания, так и снижению выживаемости [14, 22]. Снижение уровня E-кадгерина чаще наблюдается в свободно циркулирующих ОК в асците при РЯ и в ОК в метастатических нишах, что указывает на их более инвазивный фенотип, по сравнению с ОК, выделенными из первичных опухолей [13, 24, 25]. Таким образом, снижение уровня E-кадгерина является характерной чертой для процессов ЭМП [26–28].

Роль асцита при раке яичников

Патофизиология злокачественного

Слонов А.В., Шендер В.О., Алешикова О.И., Герфанова Е.В., Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т.