Беспигментная меланома: современное состояние проблемы

Беспигментная меланома (БМ) – редкая и агрессивная ее форма. Это трудный онкологический диагноз, требующий повышенной настороженности врача, необходимости адекватной диагностики и лечения. Распространенность БМ среди других злокачественных новообразований кожи составляет около 2–8%. Такие различия в оценке эпидемиологических данных обусловлены, с одной стороны, трудностями диагностики данной опухоли, с другой – некорректным использованием термина «беспигментная меланома» пациентами с гипопигментными меланомами. Несмотря на отсутствие специфических маркеров, использование современных методов диагностики позволяет выявлять случаи БМ и своевременно начинать противоопухолевое лечение. В установлении точного диагноза важную роль играет клинический опыт врача-онколога или дерматовенеролога, проводящего первичный осмотр, его уровень владения дерматоскопией, являющейся одним из основных методов первичной диагностики злокачественных опухолей кожи. Также большое значение имеют профессионализм и подготовленность патоморфологической лаборатории, ее оснащение реактивами, позволяющими проводить соответствующие иммуногистохимические исследования, в частности на Меlan A, S-100, HMB-45, тирозиназу. В настоящее время невелико количество научных исследований, направленных на изучение редких злокачественных новообразований кожи.

Введение

Беспигментная меланома (БМ) является одной из редких ее форм и сложной для первичной диагностики среди злокачественных опухолей кожи. Свое название этот вид опухоли получил из-за полного отсутствия темного пигмента меланина в опухолевых клетках меланомы. Распространенность БМ среди других злокачественных новообразований кожи составляет около 2–8%. Такие различия в оценке эпидемиологических данных обусловлены, с одной стороны, трудностями диагностики, с другой – некорректным использованием термина «беспигментная меланома» пациентами с гипопигментными меланомами [6].

К типичным особенностям БМ относятся быстрый рост и склонность к изъязвлению очага. Также отмечено наличие гендерных различий: у мужчин этот вид новообразований чаще встречается в области туловища, в то время у женщин – в области конечностей. При акральной локализации чаще поражаются нижние конечности. В таком случае появление неблагоприятного прогностического признака в виде изъязвления очага наблюдалось более чем в половине (60,2%) случав по сравнению с таковым при локализации на верхних конечностях (32,1%) [10]. Описаны случаи БМ вульвы. Из всех меланом данной локализации беспигментные встречаются в 27% случаев и располагаются преимущественно на слизистой оболочке в виде узелков розового или красного цветов [1].

Количество научных исследований по изучению БМ по сравнению с другими новообразованиями кожи и пигментной меланомой до настоящего времени невелико, и они мало структурированы, что не позволяет с точностью говорить о механизмах канцерогенеза, диагностических критериях, персонализированных и наиболее эффективных методах лечения БМ.

Канцерогенез

Канцерогенез БМ связывают с мутациями преимущественно в генах BRAF, С-KIT и NRAS. Ген BRAF кодирует протеин, участвующий в сигнальном пути RAS/MAPK, играющих важную роль в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток. При данной мутации повышается выживаемость опухолевых клеток за счет подавления апоптоза. Мутации в гене BRAF возникают преимущественно на участках кожи, которые в меньшей степени подвергались инсоляции: туловище, нижние конечности и слизистые оболочки. Ген С-KIT кодирует фермент из важнейшего семейства рецепторов тирозинкиназы. Мутации в гене NRAS чаще определяются в меланомах, расположенных на фотоповрежденных инсоляцией участках кожи. Изменения затрагивают экспрессию ГТФазы, участвующей во многих процессах, в т.ч. в пролиферации и дифференцировке клеток [3, 4, 6].

В 2013 г. D. Massiс et al. опубликовали результаты научного исследования по экзомному секвенированию 33 пациентов с БМ кожи для поиска мутации в генах BRAF и С-KIT. Мутации в гене BRAF выявлены у 70,3% пациентов, а в гене С-KIT только у 12,1%. Следует отметить, что все пациенты с наличием мутаций в гене С-KIT имели акральнолентигинозную меланому [19].

В другом исследовании, представленном в 2015 г., I. Zalaudek et al. показали редкое обнаружение мутаций в гене BRAF у 2 (5,7%) из 35 пациентов с местнораспространенной БМ слизистой оболочки дна полости рта. Изменения затрагивали три нуклеотидных последовательности C1796T, G1798A и T1799A. Во всех случаях мутации представляли собой замену двух аминокислотных последовательностей в 599-м и 600-м кодонах протеина BRAF [16, 25].

В исследованиях БМ некоторыми авторами продемонстрирована прямая корреляция между снижением или полным прекращением экспрессии Е-кадгерина и β-катенина при развитии данной опухоли. Е-кадгерин участвует в процессах клеточной адгезии, обеспечивая связь клеток друг с другом. При его недостатке опухолевые клетки легко отделяются от первичного опухолевого очага, что способствует высокой скорости распространения метастазов. Кроме того, при снижении их количества ускоряется эпителиально-мезенхимальный переход, который ведет к усилению агрессивности опухоли [9].

Молекулярный анализ более 30 клеточных линий меланом кожи человека выявил, что ряд генов, включенных в ангиогенез, кодирующих Е-кадгерин, тирозинкиназу с доменами EGFR-1 и фибронектин-1, множество эпителийассоциированных генов (рецептор-2 эфрина тип А (EphA2), экспрессируются в клетках аг...

Титов К.С., Глумский В.В., Запиров М.М., Неретин Е.Ю., Греков Д.Н.