Безинтерфероновая противовирусная терапия хронического гепатита С

Противовирусная терапия хронического гепатита С (ХГС) переживает революционные изменения: на смену стандартной двойной терапии приходят высокоэффективные схемы тройной терапии, содержащие препараты прямого противовирусного действия (ПППД), пегилированные интерфероны и рибавирин. Безопасность и переносимость двойной и тройной терапии сопоставимы. В последние годы были разработаны новые ПППД, комбинации которых позволяют в более короткие сроки достичь устойчивого вирусологического ответа у 90–100% больных ХГС. При этом безинтерфероновые режимы противовирусной терапии имеют хороший профиль безопасности, что позволяет назначать их пациентам с циррозом печени, а также больным, имеющим противопоказания к терапии, включающей интерферон. В обзоре представлены характеристика основных классов ПППД и результаты завершившихся клинических исследований безинтерфероновых режимов терапии.

Хронический гепатит С (ХГС) является одной из наиболее серьезных проблем российского здравоохранения в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни больных, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Россия входит в десятку стран-лидеров по распространенности хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) [1]. Общее число больных ХГС в Российской Федерации составляет на сегодняшний день 2,5–3,2 млн человек [2], из которых более половины инфицированы ВГС генотипа 1 [3]. До 2011 г. единственным вариантом противовирусного лечения ХГС оставалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином (ПегИФН/РБВ), которая наименее эффективна у больных с ВГС генотипа 1 и продвинутыми стадиями фиброза печени [4, 5]. Разработка препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привела к революционным изменениям в лечении ХГС и открыла новые перспективы перед пациентами, ранее не имевшими шансов на излечение. Включение ПППД в сочетании с ПегИФН/РБВ в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом генотипа 1, значительно (до 69–85%) повысило их эффективность, но не улучшило безопасности и качества жизни пациентов во время лечения [6–8]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности безинтерфероновых режимов (безИФН-режимы) противовирусной терапии (ПВТ) знаменовали начало новой, «безинтерфероновой» эры лечения ХГС: с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безИФН-режимов и отдельных их компонентов в Европе, США, Японии и других странах.

В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также результаты клинических исследований эффективности и безопасности безИФН-режимов ПВТ.

ВГС – оболочечный РНК-содержащий вирус размером около 25 нм, принадлежит к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus [9]. Жизненный цикл ВГС начинается со связывания вируса с рецепторами, проникновения в клетку хозяина и слияния. В результате растворения вирусного нуклеокапсида освобождается вирусная РНК с положительной полярностью, которая имеет одну открытую рамку считывания и кодирует единственный белок-предшественник, называемый полипротеином (см. рисунок). Полипротеин состоит из 3008–3037 аминокислотных остатков и расщепляется пептидазами клетки-хозяина, а также аутопротеазой NS2 и сериновой протеазой NS3-4A ВГС до образования структурных и неструктурных зрелых вирусных белков, которые выполняют различные функции в жизненном цикле вируса [9].

Структурные белки являются компонентами вириона: капсидный белок С образует нуклеокапсид, гликопротеины оболочки E1 и E2 являются рецепторами для прикрепления вируса и проникновения в клетку, p7 (виропорин) – гидрофобный белок, вероятно, формирует ионные каналы в вирусной липидной мембране и играет важную роль в репликации вируса [10]. Шесть неструктурных белков входят в состав комплекса репликации вируса. NS2 – цинк-зависимая аутопротеаза, разрезающая белки NS2 и NS3, высвобождает NS3 (сериновую протеазу, хеликазу, нуклеотидтрифосфатазу), которая образует устойчивую нековалентную связь со своим кофактором – протеином NS4А. Протеаза NS3/4A является высококонсервативной среди большинства штаммов ВГС [9, 11]. Фермент расщепляет соединения между NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A и NS5A/NS5B. Помимо расщепления полипротеина протеаза NS3/4A встраивается в репликационный комплекс РНК ВГС и за счет геликазной активности обеспечивает раскручивание вирусной РНК. В пораженной клетке белок NS3 также инактивирует белки-адаптеры TRIF и Cardif противовирусных сигнальных путей врожденного иммунитета человека, опосредованных соответственно через toll-подобные рецепторы и цитозольные рецепторы RIG-I РНК-геликазы, и таким образом способствует персистенции ВГС [11]. Подавление активности NS3 способствует восстановлению поврежденных механизмов адаптивного иммунного ответа и элиминации ВГС. Функции NS4B до конца не ясны. Установлено, что данный протеин может связываться с другими неструктурными белками, участвует в гиперфосфорилировании NS5A и играет важную роль в формировании комплекса репликации. NS5A, ассоциированный с мембраной фосфопротеин, не являясь ферментом, играет роль ключевого регулятора репликации ВГС [12]. Этот белок является многофункциональным, состоит из трех структурных доменов. За счет домена I NS5A модулирует репликацию вируса путем взаимодействия с другими вирусными протеинами и определенными белками клетки-хозяина для образования репликационного комплекса. В области домена II содержится участок, определяющий чувствительность клетки к ИФН, сокращенно называемый ISDR (interferon sensitivity determining region), который модулирует ответ на интерферонотерапию [13]. Домен III, предположительно, участвует в сборке вирусных частиц. Белок NS5B (РНК-зависимая РНК-полимераза) катализирует репликацию вирусной РНК в клетке хозяина и является основным компонентом репликативного комплекса ВГС. Пространственная структура данного протеина напоминает правую кисть руки человека – выделяют суб...

Сагалова О.И.