Безопасность и эффективность схем терапии гепатита С на основе симепревира и использование во время лечения сопутствующих лекарственных препаратов

Обоснование. В последние годы применение схем лечения хронического вирусного гепатита C (ВГС), включающих пегилированный интерферон (P), значительно сократилось, хотя в некоторых регионах они по-прежнему остаются важным вариантом лечения. Симепревир (SMV) является противовирусным препаратом прямого действия (DAA/ПППД), одобренным для лечения инфекции ВГС во многих странах. Целью данного исследования было сравнение эффективности схем лечения инфекции ВГС на основе симепревира, содержащих и не содержащих интерфероны, а также анализ изменений в использовании сопутствующих лекарственных препаратов во время лечения симепревиром. Методы. Проведен апостериорный анализ данных 11 проспективных исследований симепревира II и III фаз и одного обсервационного исследования из США. В анализ включались пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, которые получали 150 мг симепревира 1 раз в день в течение запланированного курса лечения, но не менее 8 недель. Сравнение проведено между результатами применения схемы, включающей симепревир+пегинтерферон и рибаверин (SMV+PR), и схемы симепревир+ПППД±рибаверин (SMV+DAA±R). Первичным исходом был устойчивый вирусологический ответ по окончании 12 недель лечения (УВО12). Результаты. Почти треть из 2439 пациентов составляли женщины, большинство больных были белыми и ранее не получали лечения по поводу ВГС; более чем у 20% пациентов был цирроз печени. Анализ в зависимости от назначенного лечения (intent-to-treat) показал, что частота достижения УВО12 был выше среди пациентов, получавших SMV+DAA±R (706/811 [87%]) по сравнению с SMV+PR (1096/1544 [71%]). В подгруппе пациентов – бывших потребителей инъекционных наркотиков, получавших опиоидную заместительную терапию (ОЗТ), частота достижения УВО12 была одинаковой (SMV+DAA±R: 84%, SMV+PR: 70%). Частота отказа от лечения была небольшой, лишь немногие пациенты прекратили терапию досрочно (0–15% по подгруппам). Неблагоприятные побочные эффекты отмечены более чем у 90% пациентов в группе SMV+PR и приблизительно у 60% больных, получавших SMV+DAA±R. Частота использования сопутствующих лекарственных препаратов в начале лечения была высокой, достигнув 87% у пациентов, получавших SMV+DAA±R. Среди пациентов, получавших SMV+PR, доля больных, принимавших сопутствующие препараты, увеличилась в период лечения с 71 до 87%, в подгруппе ОЗТ – с 67 до 89%. Заключение. У пациентов с хронической инфекцией ВГС применение схем лечения на основе симепревира в сочетании с пегинтерфероном и рибаверином или без них эффективно, хорошо переносится и возможно для пациентов с высоким уровнем полипрагмазии. Среди бывших потребителей инъекционных наркотиков эффективность и переносимость лечения были сходными с таковыми в общей популяции больных ВГС.

Введение

В последние годы применение схем лечения хронического вирусного гепатита C (ВГС), включающих пегилированный интерферон (P), значительно сократилось, хотя в некоторых регионах они по-прежнему остаются важным вариантом лечения (1). Пегилированный интерферон и рибавирин вызывают много нежелательных побочных эффектов, требуют длительного лечения и имеют множество противопоказаний (2). Успешное применение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД/DAA), таких как симепревир (SMV), как в сочетании с пегинтерфероном и рибавирином (PR), так и без них позволило заменить или сократить использование терапии интерферонами (3–5).

Цель

Целью данного исследования было сравнение эффективности схем лечения инфекции ВГС на основе симепревира, содержащих и не содержащих интерфероны, а также анализ изменений в использовании сопутствующих лекарственных препаратов во время лечения симепревиром. Дополнительной целью была оценка осуществимости терапии на основе симепревира у пациентов – бывших потребителей инъекционных наркотиков, получавших опиоидную заместительную терапию (ОЗТ), поскольку эта категория пациентов составляет значительную долю ВГС-инфицированной популяции.

Проведен апостериорный анализ данных 11 проспективных исследований симепревира II и III фаз и одного обсервационного исследования из США (Приложение, табл. S1). В анализ отбирались спонсируемые Janssen клинические исследования, в которых оценивались схемы лечения инфекции ВГС на основе симепревира, содержащих и не содержащих интерфероны.

В анализ включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, получавшие 150 мг симепревира 1 раз в день в течение запланированного курса лечения, но не менее 8 недель. Период наблюдения определен как первые 12 (или 8) недель лечения симепревиром. Другие критерии включения и исключения варьировались между исследованиями. Первичным исходом был устойчивый вирусологический ответ по окончании 12 недель лечения (УВО12).

Оценка безопасности включала неблагоприятные побочные эффекты, неблагоприятные побочные эффекты, представляющие особый интерес, и прекращение лечения.

Неблагоприятными побочными эффектами, представляющими особый интерес, были побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, рвота), нервной (бессонница, беспокойство, раздражительность) и сердечно-сосудистой систем (гипертония, тахикардия), реакции общего характера (озноб, чувство жара), кожные проявления (потоотделение), а также передозировка. Эти побочные явления были выбраны, т.к. они обычно связаны с чрезмерной или недостаточной дозировкой препаратов для ОЗТ.

Чтобы оценить возможность комбинирования терапии на основе симепревира с полипрагмазией, мы оценили изменения общего количества и классов сопутствующих лекарственных препаратов, принимаемых в начале лечения и в течение периода наблюдения.

Классы сопутствующих лекарственных препаратов, представляющих интерес, включали:

1. Препараты, которые обычно назначают в комбинации с интерферонами (антидепрессанты, бензодиазепины);
2. Препараты с потенциальной возможностью лекарственного взаимодействия с симепревиром, но не противопоказанные в соответствии с инструкцией производителя (6) или согласно данным веб-сайта Ливерпульского университета для проверки лекарственных взаимодействий (https://www.hep-druginteractions.org/ ) (например, антагонисты кальция, статины);
3. Препараты, прием которых характерен для пациентов со сложной сопутствующей патологией и/или имеющие узкий терапевтический диапазон (бензодиазепины, опиоиды для ОЗТ, нейролептики, противоэпилептические средства, АРВ-препараты для лечения ВИЧ).

В сравнительный анализ были включены четыре группы пациентов:

1. Пациенты, получающие SMV+PR и находящиеся на ОЗТ;
2. Пациенты, получающие SMV+PR без ОЗТ;
3. Пациенты, получающие SMV+ DAA±R и находящиеся на ОЗТ;
4. Пациенты, получающие SMV+DAA±R без ОЗТ.

Пациенты считались находящимися на ОЗТ (ОЗТ+), если они получали либо бупренорфин с налоксоном или без него, либо метадон или морфин при наличии показаний к ОЗТ в начале лечения

John F. Dillon, Stefan Mauss, Catherine Nalpas, Ceyhun Bicer, Ronald Kalmeijer, Isabelle Lonjon-Domanec, Wolfgang Jessner, Maria Beumont, Michael Schlag