Безопасность прямых оральных антикоагулянтов в лечении фибрилляции предсердий у гериатрических пациентов: фокус на клинически значимые небольшие кровотечения

Большинство исследований, изучающих безопасность прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) для пациентов с фибрилляцией предсердий, сконцентрировано на больших жизнеугрожающих кровотечениях. Тем не менее клинически значимые небольшие кровотечения (КЗНК) могут приводить к необоснованно длительной отмене ПОАК как самим пациентом, так и врачом, как следствие – повышать риск смерти и/или системных тромбоэмболических осложнений. В статье представлено несколько классификаций типов кровотечений: BARC, GARFIELD-AF, ISTH. Проведен анализ современной литературы, в результате которого выявлено, что частота встречаемости КЗНК выше, чем крупных кровотечений, и варьируется от 6,69 и до 17,4%, плотность событий для КЗНК максимально составила 22,7 случая (95% доверительный интервал [16,3–30,8] на 100-пациенто-лет), причем частота подобных кровотечений имела прямую связь с возрастом исследуемых пациентов: чем старше популяция, тем чаще встречались эпизоды КЗНК. Наиболее частая локализации КЗНК приходилась на область желудочно-кишечного тракта – до 47%, мочеполовых путей – до 32,6% и кожных покровов – до 17,6%. На основании рекомендаций ведущих кардиологических сообществ для предотвращения кровотечений помимо шкалы HAS-BLED представлены дополнительные методы профилактики с учетом возрастных особенностей пациента. В качестве актуального подхода к лечению кровотечений рекомендовано определение тяжести, выявление и устранение источника кровотечения. Отмена ПОАК при кровотечении требует персонализированного подхода и самое главное –скорейшего возобновления приема ПОАК. При этом КЗНК зачастую требуют отмены лишь одной дозы препарата. Поскольку в исследованиях редко представлены данные о частоте и структуре КЗНК или данные представлены в совокупности с другими типами кровотечений, было бы целесообразно, чтобы будущие исследования в отношении безопасности ПОАК включали более подробную информацию о частоте возникновения КЗНК, факторах риска их развития, особенно в гериатрической популяции пациентов.

Введение

В настоящее время предполагаемая распространенность фибрилляции предсердий (ФП) у взрослого населения составляет от 2 до 4% [1], при этом частота встречаемости увеличивается с возрастом – от <0,5% в возрасте 40–50 до 5–15% в возрасте 80 лет [2]. Ожидается рост распространенности ФП в 2,3 раза [3] из-за увеличения продолжительности жизни населения в целом, а также ввиду активного поиска недиагностированной ФП [4, 5]. Для профилактики инсульта у пациентов с ФП используют прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), не являющиеся антагонистами витамина К, они удобны в использовании и безопаснее варфарина [2, 3]. Однако исследования показали, что ПОАК недостаточно используются у гериатрических пациентов в реальной клинической практике [6], что объясняется опасениями по поводу более высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в виде кровотечений на фоне полиморбидности и полипрагмазии широко распространенной среди пожилых пациентов [6, 7]. Полиморбидность приводит к полипрагмазии и как следствие – повышает риск развития кровотечений на фоне приема ПОАК, что является важной проблемой в фармакотерапии ФП у гериатрических пациентов [8]. Стоит отметить, что пожилые люди имеют ряд физиологических особенностей, связанных с изменениями, происходящими в организме с течением времени, что напрямую отражается на безо-пасности антикоагулянтной терапии. Так, например, с возрастом происходит снижение печеночного кровотока, меняется структура и функциональная активность печени, в т.ч. цитохрома Р450, играющего важную роль в метаболизме ПОАК. Ухудшается также почечный кровоток, нефроны почки претерпевают выраженные морфологические изменения, уменьшается их количество, а также объем воды в организме. В связи с тем что почечная дисфункция прогрессирует и приобретает хронический характер, зачастую присоединяются интеркуррентные заболевания, такие как пневмония, хроническая сердечная недостаточность и др. Возникает порочный круг: клиренс креатинина (КК) снижается еще больше на фоне присоединившихся патологий. Существует множество антитромботических препаратов, которые преимущественно выводятся с почками (низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, дабигатран, фондапаринукс, эптифибатид), что говорит о необходимости тщательного контроля антикоагулянтной терапии таких пациентов. Описанные выше возрастные изменения всегда вариабельны и крайне индивидуальны [9]. Влияние кровотечений, связанных с применением ПОАК с точки зрения дискомфорта для пациента и/или медицинских и социально-экономических затрат, считается значительным фактором недостаточного использования ПОАК у гериатрических пациентов [10].

Стоить отметить, что большинство исследований сосредоточено на массивных кровотечениях; использовали устаревшие определения кровотечений и не различали клинически значимых небольших (КЗНК, англ.: clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) и малых кровотечений [10, 12]. Тем не менее за последнее десятилетие в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) III фазы ПОАК сообщалось о случаях КЗНК у пациентов, получавших лечение по поводу ФП или венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [11, 13]. Частота КЗНК в этих исследованиях варьировалась от 4 до 12% [14, 15]. В наблюдательных исследованиях частота крупных кровотечений составляла около 5%, а частота КЗНК варьировалась от 10 до 20% [11, 17]. В целом по сравнению с большими кровотечениями КЗНК встречаются чаще и связаны с более низкой смертностью [11, 17]. Бремя ухода за пациентами с КЗНК как для пациента и его родственников, так и для системы здравоохранения в клинической практике также весьма важно [11]. КЗНК и малые кровотечения весомы как исходы, ориентированные на пациента, поскольку они могут влиять на снижение качества жизни и приверженность к терапии [18] и в конечном итоге приводить к необоснованно длительной отмене ПОАК как самим пациентом, так и врачом. В исследовании, проведенном P. Kirchhof et al. [19], показано, что при прерывании терапии ПОАК возрастает риск инсульта: лечение пациентов с ФП без перерыва сопровождается частотой инсультов и системной эмболии в 1,7% случаев, при временном перерыве в лечении – в 6,2%, при длительной отмене – в 25,6%. Согласно некоторым исследованиям, КЗНК и малые кровотечения связаны с увеличением частоты последующих больших кровотечений, в т.ч. ВЧК [20, 21], что в очередной раз подчеркивает их значимость в медицинской практике. КЗНК могут потребоваться в отчетах о клинических исследованиях регулирующими органами, хотя их может быть трудно обнаружить и они могут быть занижены в ретроспективных исследованиях или исследованиях с большими данными, следовательно, не включены в определение КЗНК. Наряду с большими кровотечениями КЗНК также требуют увеличения затрат на их устранение [18]. В настоящее время КЗНК становятся важными первичными или вторичными конечными точками безопасности в крупных РКИ пациентов с ФП и ВТЭ [18].

Таким образом, КЗНК на фоне приема ПОАК пациентами с ФП требуют внимания. Причем эта проблема особо актуальна в гериатрической практике, т.к. пожилые пациенты имеют ряд возрастных особенностей в организме, которые влияют на безопасность антикоагулянтной терапии. В связи с чем мы решили систематизировать имеющиеся литературные данные о классификации кровотечений на фоне приема ПОАК, распространенности КЗНК в гериатрической практике. А также представить способы профилактики и лечения кровотечений на фоне приема ПОАК пациентами с ФП согласно последним клиническим рекомендациям.

Отбор литературных источников проводился каждым автором независимо, после чего коллегиально принималось решение о включении статьи в анализ. При поиске материалов российских и зарубежных авторов для написания статьи ис...

0,5%>

Сычев Д.А., Черняева М.С., Рожкова М.А., Моисеева Е.А., Погодина А.А., Байзель Ю.С., Егорова Л.А., Масленникова О.М., Ломакин Н.В.