Биологическая роль кислотности влагалища. Механизмы стабильности и методы коррекции

01.04.2013
1220

Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ; ФГБУ Национальный Медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России, Москва, Россия

Роль молочной кислоты (МК) в поддержании гомеостаза вагинального биотопа весьма значима. В естественных условиях поддержание кислотности влагалища происходит благодаря функциональной активности влагалищных эпителиоцитов и МК-бактерий. В случаях нарушения стабильности рН среды коррекция кислотности влагалища может быть осуществлена с помощью местного применения препаратов МК, в связи с чем актуальность и перспективность исследований по изучению эффективности новых современных кислотосодержащих препаратов, их доз и схем лечения бактериального вагиноза не вызывают сомнения. Впервые разработанные в России суппозитории с МК в дозе 100 мг (фемилекс) становятся альтернативой традиционной антибактериальной терапии бактериального вагиноза. Возможно, что терапия МК при сниженной, но сохраненной лактофлоре, сможет исключить второй этап применения пробиотиков.

Знания о микроэкологической системе влагалища, ее составляющих элементах, биологических свойствах, нормальной микрофлоре, изменчивости являются фундаментальной предпосылкой для понимания механизмов возникновения инфекционных болезней, создания адекватных диагностических
тестов и разработки оптимальных лечебных мероприятий [1]. В последние годы роль вагинальной
микроэкосистемы все больше привлекает внимание многочисленных исследователей в связи
с ее значительной ролью в обеспечении местной защиты против большинства патогенных бактерий и вирусов, колонизационной резистентности, а также для обеспечения адекватной фертильности женщин.

Микроэкосистема влагалища объединяет в себе анатомическое строение органа, гистологическую
структуру его слизистой оболочки, биологические и биохимические свойства влагалищной жидкости
и разнообразие микрофлоры, которая включает аэробные, микроаэрофильные, факультативные
и облигатные анаэробные бактерии. Эти микроорганизмы могут существовать как комменсалы,
либо находиться в отношениях синергизма или антагонизма друг с другом.

Во времена Альберта Дедерлейна бытовало представление о том, что микрофлора влагалища представляет собой однородный и постоянный пул лактобацилл. Но к настоящему времени благодаря многочисленным исследованиям достоверно установлено видовое многообразие нормальной
микрофлоры влагалища [1].

Вагинальная микрофлора, главным образом лактобактерии, играет важную роль в поддержании гомеостаза женских половых органов. На сегодняшний день идентифицировано более 150 видов этих микроорганизмов, из которых наибольшее клиническое значение имеют лактобактерии 4 видов: L. acidophilus, L. casei, L. fermentum и L. cellobiosum. Для поддержания их активной жизнедеятельности необходима кислая среда, анаэробные условия и достаточное содержание в эпителии влагалища гликогена – основного питательного субстрата для их роста. Именно распад гликогена в десквамированном эпителии до моно- и дисахаров, которые в процессе метаболизма молочнокислых бактерий трансформируются в молочную кислоту (МК) и перекись водорода, способствует поддержанию соответствующего рН среды влагалища и препятствует размножению патогенных микроорганизмов. У здоровых женщин репродуктивного возраста доминируют лактобактерии, продуцирующие перекись водорода, доля которых достигает 95–98% от общей микробной массы влагалища.

Защитные свойства лактобактерий реализуются путем прямого антибактериального действия
перекиси водорода на условно-патогенные микроорганизмы (УПМ), а также посредством поддержания достаточной концентрации МК, что является критическим для жизнедеятельности кислотонеустойчивых микроорганизмов влагалища. В условиях кислой среды лактобактерии активно
конкурируют с другими микробами за возможность адгезии с клетками эпителия влагалища, а также стимулируют иммунную систему, выработку секреторного SIgA, лизоцима, комплемента и других факторов локального иммунитета [1, 2].

Молочная, уксусная и летучие жирные кислоты с короткой углеродной цепочкой являются
важными составляющими содержимого влагалища. Они образуются из углеводов, попадающих
во влагалищную жидкость из клеток эпителия. Лактобактерии ферментируют углеводы до алифатических жирных кислот, которые являются нормальной физиологической составляющей влагалищной жидкости и обеспечивают поддержание кислотности влагалищного содержимого. В норме рН соответствует кислому диапазону и находится в пределах 3,7–4,5.

Кислая среда во влагалище является одним из основных факторов, обеспечивающих нормальное состояние и функцию органа. Вагинальный уровень рН может подвергаться физиологическим
изменениям от рождения к менопаузе (с возрастом рН влагалища увеличивается) под действием
стероидов яичников, в течение менструального цикла у одной и той же женщины, а также при
беременности (в норме понижается) [1]. Кроме того, рН влагалища может меняться под действием других факторов: индекса массы тела (при его повышении рН влагалища увеличивается);
заболеваний шейки матки и влагалища, инфекций (трихомоноз, бактериальный вагиноз); сексуальной активности, при попадании спермы во влагалище; оральных контрацептивов; системных заболеваний; системной или местной антибактериальной терапии, погрешностей в личной гигиене и др. [2]. На кислотность влагалищной жидкости влияют многочисленные экзогенные и эндогенные факторы, в том числе температура и оксигенация. Отмечается даже зависимость рН от профессиональной деятельности (у работающих женщин рН ниже, чем у домохозяек).

Слаженность и гармоничность деятельности микроэкосистемы влагалища координируются и регулируются эндокринной, иммунной системами с учетом особенностей процессов обмена в организме, некоторых факторов внешней среды и экзогенных влияний.

МК образуется в результате молочнокислого брожения и является важным продуктом обмена веществ
животных, растений и микроорганизмов (рис. 1).

Структура молочной кислоты

МК обнаруживается в различных биологических жидкостях и тканях человека (табл. 1) и играет
очень важную роль в обмене веществ и поддержании гомеостаза. В норме у женщин репродуктивного возраста МК аккумулируется в просвете влагалища. Во влагалищной жидкости она образуется при взаимодействии между слизистой оболочкой влагалища и молочнокислыми бактериями [3, 4].

Содержание МК в биологических жидкостях человека

Сегодня доказано, что эпителиальные клетки способны вырабатывать МК. Именно в слое промежуточных вагинальных эпителиоцитов под влиянием эстрогенов глюкоза метаболизируется в анаэробных условиях до пировиноградной и L-МК. L-МК диффузно проникает наружу и скапливается в просвете влагалища.

Второй механизм образования МК влагалища – бактериального происхождения. Lactobacillus spp. во
влагалище метаболизируют экстрацеллюлярный гликоген в МК посредством анаэробного гликолиза.
Другие бактерии (Atopobium, Megasphaera, Leptotrichia, Pediococcus, Leuconostoc, молочнокислые стрептококки, бифидобактерии) также могут продуцировать МК во влагалище. Бактерии продуцируют два изомера L- и D-МК (табл. 2).

Изомеры МК во влагалищной жидкости (mM)

Главная биологическая роль МК влагалища – антибактериальная и противовирусная защита. МК влагалища не убивает лактобациллярную микрофлору, ее действие заключается в прямом разрушении бактериальной мембраны.

Установлена связь между концентрацией D- и L-МК и количественным доминированием различных микроорганизмов во влагалище. Так, при L-МК доминируют L. iners и L. crispatus, но при этом также
обнаруживаются гарднереллы и стрептококки. При обнаружении D-МК выделяют в основном L. crispatus, несколько меньше – L. iners, но не выделяются ни гарднереллы, ни стрептококки. Из этого следует вывод, что D-МК в большей степени губительна для УПМ.

Вторая очень важная функция МК – иммунологическая компетентность. В настоящее время доказано
влияние бактерий и МК на выработку иммунных медиаторов в женских половых путях. При этом у МК
обнаружен специфический эффект, которого нет у уксусной кислоты.

Кроме того, отмечается избирательная стимуляция интерлейкина-23 (IL-23)/IL-17, T-лимфоцитарного
звена [5, 6], индукция провоспалительных цитокинов вагинальными эпителиальными клетками в присутствии агонистов Toll-подобных рецепторов [7]; индукция опухолевого ангиогенеза [8, 9]; активация лимфоцитов [10, 11].

При бактериальном вагинозе (БВ) и трихомонозе изменяется кислотный состав содержимого влагалища в щелочную сторону, в среднем 6,0–6,5. Это обусловлено значительным снижением уровня МК во
влагалище [1, 12]. Вот почему определение рН во влагалище не менее важно, чем определение кислотности в желудке для диагностики многих заболеваний.

Учитывая, что образование микробных биопленок во влагалище при различных инфекциях повышает устойчивость бактерий к антибактериальным средствам, изменяет рН среды в щелочную сторону и
снижает активность иммунитета, становится оправданной и крайне необходимой разработка новых
препаратов для окисления среды. Ацидификация влагалища может быть надежно осуществлена с
помощью местного применения МК.

В 2012 г. в России зарегистрирован препарат фемилекс, содержащий в своем составе 100 мг МК в виде
вагинальных суппозиториев. Теоретическое обоснование применения МК как наиболее физиологического компонента в качестве самостоятельного средства или в комплексном лечении БВ нашло свое отражение в проведенном нами исследовании. Представленные результаты терапии БВ
препаратами фемилекс и фемилекс+гексикон показали высокую эффективность и безопасность
обеих схем терапии, сравнимую и даже превосходящую по эффективности стандартное лечение
клиндамицином (рис. 2). Аскорбиновая кислота (вагинорм-с) и клиндамицин (далацин) оказались
менее эффективными в качестве самостоятельного способа лечения БВ по сравнению с фемилексом и фемилекс+гексикон [2].

Было доказано, что монотерапия МК по 100 мг однократно в сутки в виде вагинальных суппозиториев (фемилекс) является эффективным методом лечения БВ. Частота положительных результатов составила 93,9%. Эффективность сочетания фемилекса и гексикона была наибольшей среди всех изученных групп – 96,4%. В результате такого лечения наблюдалось выраженное угнетение роста
БВ-ассоциированных микроорганизмов. Напротив, количество лактобактерий не только не уменьшалось, но и достоверно увеличивалось сразу после окончания лечения (визит 2) и спустя 1 мес (визит 3), тогда как клиндамицин действовал на МК-бактерии более агрессивно.

Общая эффективность лечения БВ в сравниваемых группах

МК является безопасным препаратом для клинического применения. Частота нежелательных
явлений при ее использовании в монотерапии составила 3%; при сочетании фемилекса и гексикона нежелательных явлений при лечении БВ не зарегистрировано. Ни в одном из случаев не отмечено возникновения кандидозного вагинита на фоне приема фемилекса, тогда как после лечения
вагинормом-с и далацином вульвовагинальный кандидоз развивался в 7,7 и 3,7% соответственно.

Эти данные позволяют рекомендовать фемилекс как для монотерапии, так и в комбинации с гексиконом для лечения БВ, а также различных инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища.

Таким образом, можно констатировать, что роль МК в поддержании гомеостаза вагинального биотопа весьма значима. В естественных условиях поддержание кислотности влагалища происходит благодаря функциональной активности влагалищных эпителиоцитов и МК-бактерий. В случаях нарушения стабильности рН среды коррекция кислотности влагалища может происходить либо при применении непосредственно препаратов, содержащих слабые органические кислоты (молочную, борную), либо при воздействии на микроорганизмы, ассоциированные с БВ, например метронидазолом или клиндамицином. В последнем случае добиться восстановления кислотности удается, но этот процесс происходит значительно медленнее, чем при использовании непосредственно кислотных препаратов и не всегда в полной степени.

L-МК обеспечивает механизм антимикробной защиты женских половых путей: убивает нелактобациллярную микрофлору, селективно активирует иммунокомпетентные клетки, стимулирует антибактериальную активность клеток вагинального эпителия [13]. Мы предполагаем, что специфическая продукция L- и D-МК не просто обеспечивает генерацию кислого рН, но и ответственна за поддержание необходимого пула лактобактерий и оптимума вагинальной микроэкосистемы в целом.

Нами был обоснован один из основных принципов терапии БВ – восстановление нормальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища, а именно – восстановление рН влагалищной среды. В связи с этим большое значение приобретают кислотосодержащие
препараты.

Ацидификация влагалища может быть надежно осуществлена с помощью местного применения МК. Ранее нами установлено, что инстилляции влагалища МК являются наиболее приемлемым и
физиологически оправданным способом. Благодаря их применению уменьшается рН содержимого влагалища (восстанавливается кислая среда), что создает неблагоприятные условия для размножения строгих анаэробов. Кроме того, слабые растворы МК обладают выраженным антисептическим действием, а также обеспечивают оптимальные условия для восстановления лактофлоры.

Помимо инстилляций в настоящее время наиболее часто используются различные кислотосодержащие
средства, преимущественно гели.

М. Milani и соавт. (2003) в рандомизированном слепом контролируемом исследовании при лечении БВ показали бóльшую эффективность однократной оральной дозы тинидазола 2 г с последующей поддерживающей терапией в виде интравагинального введения буферного кислотного геля,
чем стандартной 7-дневной схемы интравагинального использования клиндамицина [14]. M. Mucci и
C. Benvenuti (2006) из Швейцарии и Италии разработали и предложили использовать МК с мальтодекстрином в виде геля (intilac plus, Rottapharm) для лечения БВ в течении 1 нед. Было продемонстрировано, что полное выздоровление или улучшение наблюдалось у 88% женщин с острым БВ или дисмикробизмом на фоне терапевтической безопасности и клинической и микробиологической эффективности препарата [15] .

В 2006 г. M. Brandt и соавт. сообщили об оригинальном препарате вагизан (vagisan,Wolff, Германия),
представляющем собой суппозитории с МК. В отличие от нашей методологии применения МК на начальном этапе лечения, цитируемые авторы использовали вагизан интравагинально после курса терапии метронидазолом сначала ежедневно в течение 7 дней, а далее дважды в неделю еще в течение 13 нед. Рецидивы составили 7,4% в группе с МК против 12,7% в группе контроля. Однако эти различия были статистически недостоверными, так как группы были неоднородными – 8 и 77 человек. По всей видимости, профилактическое использование МК после лечения БВ требует дополнительных исследований [16].

A. Swidsinski и соавт. (2012) отметили положительный эффект при локальном интравагинальном применении лактат-геля у 11 из 20 пациенток, страдающих реккурентным циститом и
бактериурией, обусловленными персистенцией кишечной палочки. Авторы связывают положительный эффект с вероятной санацией влагалища, в котором Е. coli входила в состав микробных биопленок. В данном контексте влагалище – это резервуар УПМ, ассоциированной с бактериурией и циститом [17].

Резюмируя все перечисленное, актуальность и перспективность исследований по изучению
эффективности новых современных кислотосодержащих препаратов, их доз и схем лечения БВ,
не вызывают сомнения. Впервые разработанные в России суппозитории с МК в дозе 100 мг (фемилекс) становятся альтернативой традиционной антибактериальной терапии БВ. Возможно, что терапия МК при сниженной, но сохраненной лактофлоре сможет исключить второй этап применения пробиотиков, что доказано высокой эффективностью сочетания фемилекса и гексикона [2].

Список литературы

1. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. М.: МИА; 2012. 472 с.
2. Кира Е.Ф., Прилепская В.Н., Костава М.Н., Гамирова Е.В., Довлетханова Э.Р., Душкина Е.А. и др. Современные подходы к выбору препарата локального действия в терапии бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология. 2012; 7: 60–7.
3. Gorodeski G.I., Hopfer U., Liu C.C., Margles E. Estrogen acidifies vaginal pH by up-regulation of proton secretion via the apical membrane of vaginal-ectocervical epithelial cells. Endocrinology. 2005; 146(2): 816–24.
4. Zhou X., Bent S.J., Schneider M.G., Davis C.C., Islam M.R., Forney L.J. Characterization of vaginal microbial communities in adult healthy women using cultivation-independent methods. Microbiology. 2004; 150(8): 2565–73.
5. Shime H., Yabu M., Akazawa T., Kodama K., Matsumoto M., Seya T., Inoue N. Tumor-secreted lactic acid promotes IL-23/IL-17 proinflammatory pathway. J. Immunol. 2008; 180(11): 7175–83.
6. Witkin S.S., Alvi S., Bongiovanni A.M., Linhares I.M., Ledger W.J. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011; 61(2): 153–8.
7. Mossop H., Linhares I.M., Bongiovanni A.M., Ledger W.J., Witkin S.S. Influence of lactic acid on endogenous and viral RNA-induced immune mediator production by vaginal epithelial cells. Obstet. Gynecol. 2011; 118(4): 840–6.
8. Végran F., Boidot R., Michiels C., Sonveaux P., Feron O. Lactate influx through the endothelial cell monocarboxylate transporter MCT1 supports an NF-κB/IL-8 pathway that drives tumor angiogenesis. Cancer Res. 2011; 71(7): 2550–60.
9. Gottfried E., Kunz-Schughart L.A., Ebner S., Mueller-Klieser W., Hoves S., Andreesen R. et al. Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood. 2006; 107(5): 2013–21.
10. Murray C.M., Hutchinson R., Bantick J.R. Monocarboxylate transporter MCT1 is a target for immunosuppression. Nat. Chem. Biol. 2005; 1(7): 371–6.
11. Roth S., Gmünder H., Dröge W. Regulation of intracellular glutathione levels and lymphocyte functions by lactate. Cell. Immunol. 1991; 136(1): 95–104.
12. Молчанов О.Л., Тимошенкова Ю.Л., Абашин В.Г. О роли модуляции кислотности влагалищной жидкости в терапии бактериального вагиноза. Гинекология. 2010; 12(1): 33–6.
13. Boskeye E.R., Cone R.A., Whaley K.J., Moench T.R. Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum. Reprod. 2001; 16(9): 1809–13.
14. Milani M., Barcellona E., Agnello A. Efficacy of the combination of 2 g oral tinidazole and acidic buffering vaginal gel in comparison with vaginal clindamycin alone in bacterial vaginosis: a randomized, investigator-blinded, controlled trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003; 109(1): 67–71.
15. Mucci M., Benvenuti C. Effect of lactic acid and maltodextrins in trins in vaginal dysmicrobism. In: Abstracts of the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology. Florence, Italy, February 26-29, 2004; Gynecol. Endocrinol. 2004; 18(Suppl.1): 176–9.
16. Brandt M., Hoyme U.B., May T.W., Lohmann K. Metronidazole administrered intravaginally vs orally in treatment of bacterial vaginosis followed by prophylaxis of recurrence with lactic acid. A prospective randomized double blind placebo-controlled multicenter study. Abstracs Books, Monterey, 2006.
17. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Mendling W., Swidsinski S. Positive effects of local therapy with a vaginal lactic acid gel on dysuria and E.colibacteriuria question our current news on recurrent cystitis. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 1: 2196.

Об авторах / Для корреспонденции

Кира Евгений Федорович, доктор медицинских наук, профессор, главный гинеколог Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей, заслуженный врач РФ
Адрес: 105203, Россия, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70.
Телефон: 8 (916) 576-54-32.
E-mail: profkira33@gmail.com

Бадикова Наталья Сергеевна, врач акушер-гинеколог консультативно-диагностического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации
Адрес:107150, Россия, Москва, ул. Лосиноостровская д. 45.
Телефон: 8 (916) 847-95-97.
E-mail: Natalya-badikova@yandex.ru

Душкина Елена Александровна , врач акушер-гинеколог ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России КДЦ «Измайловский»
Адрес: 105203, Россия, Москва Ул. Ниж. Первомайская д. 65.
Телефон: 8 (903) 216-33-36.
E-mail: e-dushkina@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь