Фарматека №5 (358) / 2018
Биологические эффекты глипролинов меланокортинового ряда
1) Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
2) Институт молекулярной генетики РАН, Москва, Россия;
3) НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Одной из главных задач в области биологии и медицины является создание новых фармакологически мощных лекарственных средств, обладающих широким спектром действия и минимальными побочными эффектами на организм. В настоящее время активно исследуется класс регуляторных пептидов – глипролинов меланокортинового ряда, главной особенностью которых является разнонаправленность действий, отсутствие побочных эффектов, а также способность их метаболитов оказывать самостоятельные биологические эффекты. В данной статье собраны наиболее актуальные литературные данные о свойствах следующих пептидов – MGHPhPGP (Me-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), PGP (Pro-Gly-Pro), PGPL (Pro-Gly-Pro-Leu).
Введение
Меланокортины играют значительную роль в физиологии организма и оказывают выраженные биологические действия при различных патологических состояниях. Меланокортины включают α-, β-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и некоторые фрагменты, содержащие по крайней мере аминокислотную последовательность His-Phe-Arg-Trp. Они влияют на репродуктивную функцию, на эмбриональное развитие мозга, гомеостаз, воспалительную и иммунную реакции, обучение, память и на многие другие функции [1].
В ряде исследований было доказано, что меланокортины, в основном АКТГ, вызывающие активацию рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), имеют существенные нейропротективное и восстановительное свойства. Эта концепция подкрепляется опубликованными результатами исследования Lisak и Benjamins, которые продемонстрировали, что агонист рецепторов меланокортинов АКТГ оказывает протективное действие на олигодендроглию, олигодендроглиальные клетки-предшественники и нейроны, защищая их от эксайтотоксических, апоптотических, окислительных повреждений, которые встречаются в ЦНС при ряде заболеваний [2]. Исследования in vivo на моделях животных подтвердили нейропротективные свойства при моделировании эксайтотоксического повреждения [3], субарахноидального кровоизлияния [4], травматического поражения ЦНС [5], на моделях болезни Альцгеймера [6] и повреждения периферических нервов и восстановления [7–9]. Доказанность широкого спектра физиологической активности меланокортинов, открытие их негормональных функций и открытие рецепторов меланокортинов предоставили новые возможности для создания и исследования веществ, потенциально применимых в клинике при различных патологиях. Препятствием для использования природных меланокортинов в клинической практике является низкая биодоступность этих пептидов при системном введении.
В Институте молекулярной генетики РАН был разработан аналог АКТГ, не обладающий гормональной активностью, – гептапептид MGHPhPGP (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), включающий фрагмент АКТГ4–7 и трипептид PGP (Pro-Gly-Pro), отвечающий за его метаболическую стабильность и обеспечивающий его более высокую ферментативную устойчивость, а также обладающий собственной регуляторной активностью. Также активно изучается спектр биологической активности еще одного пептида из семейства глипролинов – PGPL (Pro-Gly-Pro-Leu), который также демонстрирует ряд важных физиологических свойств. В настоящее время MGHPhPGP является единственным регуляторным пептидом данной группы, который зарегистрирован в качестве лекарственного препарата на территории Российской Федерации и используется в клинической практике, однако другие пептиды также имеют перспективы к практическому использованию.
Биологические эффекты MGHPhPGP
Для изучения механизмов действия лекарственных средств и их эффективности используются различные модельные системы in vivo и in vitro. Исследование степени воздействия препаратов, которые планируются к использованию в клинической практике, обязательное в доклинических исследованиях. Так, в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo наблюдались ноотропные, нейропротекторные и противовоспалительные свойства MGHPhPGP [10–12]. Он положительно влияет на процессы обучения животных, улучшая выработку рефлексов активного и пассивного избегания болевого раздражителя. При длительном воздействии пептида снижается тревожность и депрессивность. Также гептапептид ускоряет функциональное восстановление животных с повреждениями дофаминергической системы, вызванной нейротоксином 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), который разрушает дофаминергические нейроны в черной субстанции головного мозга и используется для моделирования симптомов б...
