Фарматека №5 (358) / 2018

Биологические эффекты глипролинов меланокортинового ряда

20 мая 2018

1) Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
2) Институт молекулярной генетики РАН, Москва, Россия;
3) НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Одной из главных задач в области биологии и медицины является создание новых фармакологически мощных лекарственных средств, обладающих широким спектром действия и минимальными побочными эффектами на организм. В настоящее время активно исследуется класс регуляторных пептидов – глипролинов меланокортинового ряда, главной особенностью которых является разнонаправленность действий, отсутствие побочных эффектов, а также способность их метаболитов оказывать самостоятельные биологические эффекты. В данной статье собраны наиболее актуальные литературные данные о свойствах следующих пептидов – MGHPhPGP (Me-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), PGP (Pro-Gly-Pro), PGPL (Pro-Gly-Pro-Leu).

Введение

Меланокортины играют значительную роль в физиологии организма и оказывают выраженные биологические действия при различных патологических состояниях. Меланокортины включают α-, β-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и некоторые фрагменты, содержащие по крайней мере аминокислотную последовательность His-Phe-Arg-Trp. Они влияют на репродуктивную функцию, на эмбриональное развитие мозга, гомеостаз, воспалительную и иммунную реакции, обучение, память и на многие другие функции [1].

В ряде исследований было доказано, что меланокортины, в основном АКТГ, вызывающие активацию рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), имеют существенные нейропротективное и восстановительное свойства. Эта концепция подкрепляется опубликованными результатами исследования Lisak и Benjamins, которые продемонстрировали, что агонист рецепторов меланокортинов АКТГ оказывает протективное действие на олигодендроглию, олигодендроглиальные клетки-предшественники и нейроны, защищая их от эксайтотоксических, апоптотических, окислительных повреждений, которые встречаются в ЦНС при ряде заболеваний [2]. Исследования in vivo на моделях животных подтвердили нейропротективные свойства при моделировании эксайтотоксического повреждения [3], субарахноидального кровоизлияния [4], травматического поражения ЦНС [5], на моделях болезни Альцгеймера [6] и повреждения периферических нервов и восстановления [7–9]. Доказанность широкого спектра физиологической активности меланокортинов, открытие их негормональных функций и открытие рецепторов меланокортинов предоставили новые возможности для создания и исследования веществ, потенциально применимых в клинике при различных патологиях. Препятствием для использования природных меланокортинов в клинической практике является низкая биодоступность этих пептидов при системном введении.

В Институте молекулярной генетики РАН был разработан аналог АКТГ, не обладающий гормональной активностью, – гептапептид MGHPhPGP (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), включающий фрагмент АКТГ4–7 и трипептид PGP (Pro-Gly-Pro), отвечающий за его метаболическую стабильность и обеспечивающий его более высокую ферментативную устойчивость, а также обладающий собственной регуляторной активностью. Также активно изучается спектр биологической активности еще одного пептида из семейства глипролинов – PGPL (Pro-Gly-Pro-Leu), который также демонстрирует ряд важных физиологических свойств. В настоящее время MGHPhPGP является единственным регуляторным пептидом данной группы, который зарегистрирован в качестве лекарственного препарата на территории Российской Федерации и используется в клинической практике, однако другие пептиды также имеют перспективы к практическому использованию.

Биологические эффекты MGHPhPGP

Для изучения механизмов действия лекарственных средств и их эффективности используются различные модельные системы in vivo и in vitro. Исследование степени воздействия препаратов, которые планируются к использованию в клинической практике, обязательное в доклинических исследованиях. Так, в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo наблюдались ноотропные, нейропротекторные и противовоспалительные свойства MGHPhPGP [10–12]. Он положительно влияет на процессы обучения животных, улучшая выработку рефлексов активного и пассивного избегания болевого раздражителя. При длительном воздействии пептида снижается тревожность и депрессивность. Также гептапептид ускоряет функциональное восстановление животных с повреждениями дофаминергической системы, вызванной нейротоксином 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), который разрушает дофаминергические нейроны в черной субстанции головного мозга и используется для моделирования симптомов б...

А.Е. Денисова, И.Б. Филиппенков, В.В. Ставчанский, Л.В. Дергуновa, С.А. Лимборская, Л.В. Губский
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.