Биологическое значение дифференциально экспрессируемых генов гипоксически-ишемического острого повреждения почек (часть 2)

Исследование механизмов гибели клеток на сегодняшний день является одной из наиболее быстро развивающихся областей современной биомедицины. Острое почечное повреждение характеризуется массивной клеточной гибелью и последующим выраженным снижением функции почек. В обзоре приведены данные о молекулярных механизмах гибели клеток проксимальных почечных канальцев при остром повреждении почек. Эти сведения позволят охарактеризовать этиологию и патогенез заболевания на молекулярном уровне, а также служить основой для поиска мишеней эффективной ренопротекторной терапии при многих патологических процессах в почках.

Введение

Гипоксически-ишемическое острое повреждение почек (ОПП) является клиническим синдромом, который увеличивает риск развития и прогрессирования хронической болезни почек, терминальной стадии почечной недостаточности и смерти [1]. Эпителиальные клетки проксимальных канальцев являются основной мишенью при воздействии на почку различных неблагоприятных факторов [2]. Биологические механизмы гибели клеток почечных канальцев включают в себя апоптоз и такие модальности регулируемого некроза, как некроптоз, ферроптоз, а также пироптоз [3].

Апоптоз описывается как регулируемая запрограммированная гибель клеток. Этот процесс характеризуется рядом морфологических изменений в структуре клетки, а также некоторыми ферментозависимыми биохимическими процессами, результатом которых является выведение клеток из организма с минимальным повреждением окружающих тканей [4]. Начинается апоптоз со сморщивания цитоплазмы и конденсации ядра, а заканчивается фрагментацией клеток на более мелкие тельца, ограниченные плазматической мембраной. Апоптоз способствует гибели паренхиматозных клеток в ходе острого и хронического повреждения почек, но не вызывает воспалительную реакцию. Известно, что почечная ишемия с последующей реперфузией инициирует апоптоз в проксимальных канальцевых клетках и определяет степень повреждения функции почек при гипоксически-ишемическом ОПП [3].

Некроз традиционно рассматривается как неконтролируемая гибель клетки и начинается с набухания цитоплазмы и митохондрий, а заканчивается полным лизисом клетки. Некроз отличается от апоптоза разрывом и последующим рассасыванием плазматической мембраны с развитием воспалительной реакции, поскольку в этом случае гибель клеток сопровождается высвобождением внутриклеточного содержимого, включая клеточные органеллы и высокоиммуногенные белки [5]. Роль некроза при ОПП достаточно хорошо изучена [6–8]. На сегодняшний день установлено, что некроз не является случайной, нерегулируемой формой гибели клеток, а управляется регулируемыми, генетически детерминированными механизмами, подобно апоптозу [5].

На молекулярном уровне выделяют несколько путей регулируемого некроза – некроптоз, ферроптоз и пироптоз [9, 10]. При некроптозе происходит активация рецептор-взаимодействующей протеинкиназы-3 (RIPK3 – receptor-interacting protein kinase 3, RIP3), характерной особенностью ферроптоза является железозависимое перекисное окисление липидов, а пироптоз отличается активацией каспазы 1 и зависимым от этого процесса активным выделением клеткой интерлейкинов‑1β (ИЛ-1β) и ИЛ‑18, что сопровождается развитием воспалительной реакции [10].

Ранние исследования показали, что апоптоз инициируется уже через 12 часов после реперфузии и способствует ишемической недостаточности органа [4]. Вместе с тем апоптоз и некроз не являются взаимоисключающими процессами и сосуществуют при многих патологических состояниях почек, что подтверждено изменением экспрессии генов путей апоптоза, ферроптоза, некроптоза и пироптоза в клетках после ишемически-реперфузинного повреждения почек [2, 11]. В связи с этим в научной литературе предложен термин «паноптоз», который включает три режима запрограммированной клеточной смерти − пироптоз, апоптоз и некроптоз [12].

Цель исследования − изучить биологическую функцию генов путей апоптоза, ферроптоза, некроптоза и пироптоза клеток почечного эпителия после ишемически-реперфузинного повреждения почек.

Материал и методы

Для поиска литературы в базах PubMed, Scopus, Springer, Elibrary использовались ключевые слова: острое почечное повреждение, ишемия, перфузия, гены, апоптоз, некроптоз, пироптоз (acute kidney injury, ischemia, perfusion, genes, apoptosis, necroptosis, pyroptosis). Критерии включения: ретроспективные, проспективные, аналитические, описательные исследования, клинические рекомендации, систематические обзоры, мета-анализы по изучаемой теме на русском и английском языках. Критерии исключения: тезисы конференций, единичные клинические случаи, диссертационные работы, письма в редакцию журналов. Глубина поиска составила 1992–2024 гг., всего в обзор включены 102 публикации.

Результаты и обсуждение

Гены пути апоптоза

Ассоциированный агонист клеточной гибели Bcl-2

Ген BCL-2 кодирует митохондриальный белок − член семейства Bcl-2 (белки семейства В-клеточной лимфомы 2), которые являются регуляторами апоптоза, контролируя проапоптотические и антиапоптотические внутриклеточные сигналы. Антиапоптотические белки представлены Bcl-2 и Bcl-xl, а подгруппы Bax, Bak, Bid и Bad рассматриваются как проапоптотические [13]. Во внутреннем (митохондриальном) пути апоптоза проапоптотические белки Bax и Bak создают поры на внешней мембране митохондрий, определяя высвобождение апоптогенных факторов, прежде всего цитохрома C, который в цитозоле связывается с адаптерным белком Apaf-1 и стимулирует его конформационные модификации, что вызывает активацию каспазы-9. Далее этот фермент активирует касп...

Попов С.В., Гусейнов Р.Г., Есаян А.М., Исакова-Сивак И.Н., Сивак К.В., Скрябин О.Н., Горбачева И.А., Матвеева Д.А., Грушевский Р.О., Ковалевская А.В., Бештоев А.Х., Малышев Е.А., Лелявина Т.А.