Биологическое значение дифференциально-экспрессируемых генов гипоксически-ишемического острого повреждения почек

Изучение причин и механизмов острого повреждения почек (ОПП) является актуальной задачей современной урологии, поскольку приводит к лучшему пониманию патологии и облегчает поиск эффективных терапевтических стратегий.
Материал и методы. В данной статье проанализированы источники литературы, посвященные значимости биомаркеров, изменение уровня экспрессии которых доказано при ОПП.
Результаты. Многообразие патогенетических механизмов обусловливает участие множества генов в каскаде патологических реакций, которые приводят к ОПП. Генетическое профилирование, нацеленное на поиск генетических детерминант ОПП, позволит в ранние сроки выявить пациентов, находящихся в группе риска, и персонализировать профилактические меры в соответствии с современной моделью пациент-ориентированной медицины.
Заключение. Однако на сегодняшний день генетические варианты биомаркеров повреждения почек и их связь с предрасположенностью к ОПП не определены, а диагностические панели экспрессионных генетических биомаркеров повреждения почек
в рутинной клинической практике не применяются.

Введение

Острое повреждение почек (ОПП) − распространенное состояние, которое встречается у 5,0–7,5% госпитализированных пациентов и у 50–60% пациентов в критическом состоянии, являясь независимым фактором высокого риска смертности [1–3]. В настоящее время стандартными критериями диагностики ОПП служат нарастание уровня сывороточного креатинина и/или снижение диуреза в течение фиксированного периода времени [4]. Однако эти индикаторы обладают ограниченной чувствительностью и специфичностью в отношении ОПП, а также отсроченно реагируют на почечное повреждение, поэтому не могут считаться ранним маркером повреждения почек [5]. Ввиду этого в настоящее время пристальное внимание уделяется поиску ранних диагностических биомаркеров ОПП, уровень которых увеличивается еще до повышения уровня креатинина в сыворотке [6–8].

Профилактика развития и прогрессирования ОПП на сегодняшний день ограничивается оптимизацией гемодинамики и водного статуса пациентов из группы риска, а также предупреждением воздействия нефротоксинов [4, 9]. Следует отметить, что ОПП является потенциально обратимым состоянием, поскольку эпителий почечных канальцев обладает высокой способностью к регенерации. Однако поиск специфического фармакологического лечения ОПП затруднен поздней диагностикой, сложной и не до конца выясненной патофизиологией этого состояния [2]. По мнению ряда авторов, ОПП представляет собой гетерогенный синдром с различной этиологией и патофизиологией, обусловленный разнообразными клеточными и молекулярными событиями, без изучения которых затруднено понимание заболевания и, соответственно, поиск эффективных терапевтических стратегий [10–12].

Основными патогенетическими звеньями ОПП являются ишемия, гипоксия, повышение уровня провоспалительных цитокинов и воспаление, активация системы комплемента, лейкоцитарная инфильтрация, снижение уровня аденозинтрифосфата, повышенная генерация активных форм кислорода, дисфункция эндотелия, нарушение микроциркуляции, которые в итоге приводят к повреждению структур нефрона [13, 14]. Известно, что состояние гипоксии и ишемии увеличивает транскрипцию ряда генов [15, 16]. В связи с этим одним из способов изучения какого-либо патологического состояния является поиск генов, уровень экспрессии которых меняется при наличии этого состояния по сравнению с нормой. Предполагается, что генетические факторы обусловливают разную восприимчивость к повреждающим почки факторам, тяжесть течения ОПП и ответ на лечение у разных пациентов [17, 18]. При этом гены, уровень транскрипционной активности которых меняется в тканях при патологии, могут быть вовлечены в патогенез заболевания путем изменения качества своего участия в функциональных процессах или работе сигнальных путей [19]. Многообразие патогенетических механизмов ОПП позволяет предположить существенную вариабельность генетических факторов, отвечающих за тяжесть течения и исход заболевания. Таким образом, изучение молекулярных маркеров ОПП является актуальной задачей современной урологии.

Цель исследования − изучить значимость биомаркеров, уровень экспрессии которых повышается при ОПП гипоксически-ишемического генеза.

Материал и методы

Проведен поиск литературных источников в базах PubMed, Scopus, Springer, Elibrary на русском и английском языках с использованием терминов «острое почечное повреждение», «биомаркеры», «экспрессия генов», «полиморфизм генов» («acute kidney injury», «biomarkers», «gene expression», «gene polymorphism»). В обзор были включены ретроспективные, проспективные, аналитические, описательные исследования, клинические рекомендации, систематические обзоры, мета-анализы по анализируемой теме. Не рассматривались тезисы конференций, описания клинических случаев, диссертационные работы, письма в редакцию журналов. С учетом небольшого числа публикаций в доступных источниках по теме исследования глубина поиска была с 1993 по 2023 г. В итоге в настоящий обзор включены 62 публикации.

Результаты

К белкам, экспрессия которых повышается при ОПП, относятся липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL – Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, LCN2 – липокалин-2), молекула почечного повреждения почек-1 (KIM-1 – kidney injury molecule), печеночный протеин, связывающий жирные кислоты (L-FABP – Liver-type fatty acid binding protein), интерлейкин-18 [4]. При остром ишемически-реперфузионном повреждении почечной ткани экспрессия генов этих белков в клетках почечных канальцев существенно возрастает, что приводит в течение последующих 6–12 часов к резкому возрастанию их синтеза с многократным увеличением выделения с мочой еще до повышения уровня креатинина в крови [20].

NGAL кодируется геном, расположенным в хромосомном локусе 9q34, и представляет собой белок массой 25 кДа, принадлежащий к суперсемейству липокали...

С.В. Попов, Р.Г. Гусейнов, А.М. Есаян, О.Н.Скрябин, А.В. Васин, А.В. Ковалевская, В.В. Перепелица, А.Х. Бештоев, Т.А. Лелявина