Биомаркеры в кардиологии: липопротеинассоциированная фосфолипаза А2

Данные нескольких крупных исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что уровень липопротеинассоциированной фосфолипазы А2- (Лп-ФЛА2-), играющей ключевую роль в развитии атеросклероза и являющейся маркером воспаления, может служить независимым предиктором риска развития ИБС, а также неблагоприятного прогноза после перенесенного острого коронарного синдрома. Особенностями Лп-ФЛА2-, привлекающими к ней внимание исследователей, являются специфичность в отношении сосудистого воспаления, минимальная биоизменчивость и стабильность при ишемии миокарда. Определение уровня и активности Лп-ФЛА2- наряду с другими маркерами воспаления потенциально может использоваться для выявления лиц с высоким риском коронарных событий как в общей популяции, так и в группах высокого риска.

В последние годы в связи с существенным прогрессом, достигнутым в основных отраслях биомедицины, сформировалось целое направление науки, занимающееся поиском т. н. биомаркеров, т. е. веществ, появление (или изменение концентрации) которых может быть диагностическим критерием какого-либо заболевания или имеет прогностическое значение.

Известно, что повышение уровня воспалительных биомаркеров ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Один из таких маркеров – липопротеинассоциированная фосфолипаза A₂ (Лп-ФЛA₂). Особенностями Лп-ФЛA₂, привлекающими к ней внимание исследователей, являются специфичность в отношении сосудистого воспаления, минимальная биоизменчивость и стабильность при ишемии миокарда [8–12]. Количество доказательств, подтверждающих ключевую роль Лп-ФЛA₂ в развитии атеросклероза и его осложнений, увеличивается [3–7]. Цель настоящего обзора – освещение современного состояния проблемы.

Биология Лп-ФЛA₂

Липопротеинассоциированная фосфолипаза A₂ является членом суперсемейства фосфолипаз A₂, принадлежащего к таковому ферментов, гидролизирующих фосфолипиды. Впервые Лп-ФЛA₂ клонирована в 1995 г. Секретируемая изоформа Лп-ФЛA₂ была идентифицирована на основании ее способности разрушать фактор активации тромбоцитов (ФАТ), поэтому также известна под названием “ФАТ-ацетилгидролаза”. Лп-ФЛA₂ представляет собой Ca²⁺-независимую фосфолипазу (ФЛ) с молекулярной массой 50 кДа, которая отличается от другого продукта макрофагов – секреторной ФЛA₂, Ca²⁺-зависимомого фермента с молекулярной массой 14 кДа. При попадании в кровоток до 80 % Лп-ФЛA₂ транспортируется преимущественно в связанном с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) состоянии. В отличие от других ФЛA₂ Лп-ФЛA₂ действует преимущественно на водорастворимые полярные фосфолипиды с усеченными в процессе окисления sn-2 цепями, не проявляя при этом энзиматической активности в отношении длинноцепочечных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран [13, 14].

Роль Лп-ФЛA₂ в атерогенезе состоит в гидролизе окисленных ЛПНП, что приводит к образованию побочных провоспалительных проатерогенных продуктов – лизофосфатидилхолина (ЛФХ) и окисленных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Лизофосфатидилхолин играет ключевую роль в атерогенезе. Он действует как хемоаттрактант для моноцитов, ухудшает эндотелиальную функцию, вызывает смерть клеток путем нарушения целостности плазматических мембран и индуцирует апоптоз в клетках гладкой мускулатуры и макрофагах. Уровень Лп-ФЛA₂ повышен в атеросклеротических бляшках, кроме того, она интенсивно экспрессируется в макрофагах, находящихся в фиброзной капсуле в месте разрыва [14].

У липопротеинассоциированной фосфолипазы A₂ предполагают наличие как про-, так и антиатерогенных свойств. Антиатерогенные свойства Лп-ФЛA₂, вероятно, обусловлены процессом ферментативного катаболизма биологически активных окисленных фосфолипидов в ЛПНП и деградации ФАТ. К тому же описана способность Лп-ФЛA₂ изменять биологические свойства минимально модифицированных ЛПНП путем аннулирования способности ЛПНП стимулировать миграцию моноцитов в эндотелий. В некоторых работах показано, что минимально модифицированные ЛПНП, содержащие окисленные фосфолипиды, индуцируют хемотаксис и адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам. В то же время другие исследователи приписывают окисленным фосфолипидам противовоспалительные свойства, что иллюстрирует запутанность данного вопроса.

Кроме того, утверждение, что Лп-ФЛA₂ деградирует ФАТ in vivo, остается недоказанным. Учитывая тот факт, что ФАТ вовлечен в протромботические, аллергические и воспалительные ответы, блокирование его деградации у пациентов с ССЗ может быть вредным. Однако назначение экспериментальным животным Лп-ФЛA₂ – мощного обратимого ингибитора, не влияет на плазменные концентрации ФАТ. Более того, внутривенное назначение рекомбинантной человеческой Лп-ФЛA₂, приводящее к 10-кратному увеличению ее концентрации в плазме, не смогло изменить ФАТ-опосредованные ответы у пациентов с астмой или септическим шоком. Эти на первый взгляд противоположные наблюдения между чувствительностью ФАТ к Лп-ФЛA₂ in vitro и вышеупомянутые наблюдения in vivo могут объясняться наличием других ферментных систем, таких как ЛПВП (липопротеиды высокой плотности)-ассоциированная параоксаназа, лецитин-холестерин ацилтрансфераза или другие ФАТ-ацетилгидролазы [14].

Наоборот, проатерогенная функция Лп-ФЛA₂ вытекает из формирования воспалительных медиаторов, являющихся продуктами окисленных фосфолипидов. Эта точка зрения подтверждена экспериментальными данными, свидетельствующими, что продукты, образующиеся в результате действия Лп-ФЛA₂ на окисленные фосфолипиды (ЛФХ и окисленные НЭЖК), являются потенциально проатерогенными. Селективное ингибирование этого фермента предотвращает образование ЛФХ и НЭЖК в окисленных ЛПНП, приводя к...

!-->

Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А.