Бисфосфонаты: что мы знаем о нежелательных явлениях, связанных с их применением

Бисфосфонаты широко используются для лечения остеопороза и других метаболических заболеваний костей, например болезни Педжета, а также при миеломной болезни, костных метастазах и гиперкальциемии при онкологических заболеваниях. Их эффективность и безопасность доказаны в ходе многолетних многоцентровых исследований, однако длительное использование бисфосфонатов в реальной клинической практике позволило выявить новые редкие нежелательные явления, возможно, связанные с их применением. Данная статья представляет собой обзор нежелательных явлений, которые регистрировались в клинических исследованиях, при анализе национальных баз медицинских данных и описании отдельных случаев. Низкая частота серьезных нежелательных явлений при лечении остеопороза бисфосфонатами, значимое превалирование над ними позитивных эффектов – снижения риска остеопоротических переломов различных локализаций, позволило этим лекарственным средствам оставаться препаратами первой линии лечения остеопороза во все мире.

Бисфосфонаты (БФ) активно используются в медицине с конца 1960-х гг., хотя первый БФ (этидронат) был синтезирован более 100 лет назад – в 1897 г. H. von Baeyer и K.S. Hoffmann. БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, а структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу, способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. БФ длительно сохраняются в кости, оставаясь в ней до 10 лет и более, пока старая кость не заменится новой в ходе постоянно протекающего процесса костеобразования. Особенности их фармакокинетики и фармакодинамики определили широкое применение БФ при заболеваниях, связанных с нарушением метаболизма костной ткани, таких как остеопороз (ОП), болезнь Педжета, метастатическое поражение костной ткани при онкологических заболеваниях, миеломная болезнь.

Широкое использование БФ при ОП началось с 1995 г., когда алендронат – первый пероральный азотсодержащий БФ, был зарегистрирован во всем мире для применения по этому показанию. Повсеместное применение БФ сыграло большую роль в снижении частоты переломов, особенно перелома проксимального отдела бедра, в различных популяциях.

Хотя БФ продемонстрировали хороший профиль безопасности в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ), в реальной клинической практике их прием ассоциировался с различными нежелательными явлениями (НЯ), которые могли быть связаны как с БФ, так и с одновременным
приемом других препаратов или сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. Переносимость БФ в значительной степени зависит от дозы и режима введения препарата. Для терапии ОП используются невысокие дозы БФ, при которых частота НЯ и их выраженность довольно небольшие. Мы остановимся на наиболее значимых, а также “спорных” НЯ, с которыми могут столкнуться врачи в своей повседневной работе при назначении БФ.

Острофазовые реакции

От 10 до 30 % пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [1, 2]. Причиной развития ОФР является транзиторное повышение уровня пирогенных
цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α, за счет активации γδ-Т-лимфоцитов и развития Th1 иммунного ответа [3, 4]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней, однако их частота и выраженность резко снижаются при последующих инфузиях. Проявления ОФР купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или парацетамола. При применении пероральных БФ подобные реакции возникают во много раз реже и их проявления менее выражены.

Мышечно-скелетные боли

Применение БФ в некоторых случаях сопровождается появлением выраженных болей в костях, суставах, мышцах и развитием синовитов, которые по своей клинической картине отличаются от ОФР. Основные различия заключаются в том, что данные симптомы имеют тенденцию к более длительному течению и могут возникать как в начале лечения, так и спустя несколько лет. Прекращение приема БФ, как правило, приводит к исчезновению указанных явлений, однако некоторые пациенты отмечают их затяжное течение или неполное купирование [5].

Причина возникновения таких болей в настоящее время не ясна. Существует несколько гипотез, объясняющих их развитие. Так, у некоторых пациентов помимо ОП могут выявляться признаки
дефицита витамина D, в т. ч. и остеомаляция. В некоторых случаях лечение БФ также может сопровождаться развитием вторичного гиперпаратиреоза. Повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) приводит к усилению костного обмена и относительно избыточному локальному накоплению БФ. Увеличение уровня ПТГ и концентрации БФ в костной ткани в ряде случаев может стимулировать синтез провоспалительных цитокинов, например ИЛ-6, что в свою очередь приводит к
развитию воспалительной реакции [6]. В любом случае возникновение подобных симптомов требует анализа ситуации и решения вопроса о возможном прекращении терапии БФ.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Лечение пероральными формами БФ может сопровождаться различными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсия, тошнота, боли в эпигастрии. В постмаркетинговых исследованиях выявлены случаи эрозивного и язвенного поражения пищевода. Однако при анализе возникших НЯ было отмечено, что наиболее серьезные осложнения происходили в случаях несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятие горизонтального положения непосредственно после приема таблетки; некоторые пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды.

Анализ данных многоцентровых РКИ свидетельствует, что при условии соблюдения правил приема препарата поражение верхних отелов ЖКТ при приеме пероральных форм БФ встречается с той же частотой, что и в общей популяции. Та...

С.Г. Аникин, Н.В. Торопцова