Блокада минералокортикоидных рецепторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Рассматриваются механизмы влияния альдостерона на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и результаты терапевтического применения блокаторов альдостероновых рецепторов. Приводятся результаты экспериментальных и клинических исследований нового селективного блокатора рецепторов альдостерона - эплеренона, прошедшего III фазу клинических испытаний. Показано, что этот препарат эффективно снижает АГ у больных артериальной гипертензией, не уступая в этом отношении лозартану. В крупном международном исследовании EPHESUS он значимо снижал общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих проявления сердечной недостаточности. Обсуждаются перспективы клинического применения эплеренона.

Альдостерон (АС) – минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в т.ч. в почках) и неэпителиальных (в т.ч. в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия, задержку жидкости и, одновременно, снижение уровня калия [1]. Увеличение секреции АС, в свою очередь, является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТII) или на повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Рецепторы АС были обнаружены в почках, сердце и ЦНС. Местная секреция АС также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. Роль местной секреции АС в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы не изучена. Высказываются лишь предположения о том, что локальный синтез АС в сердце может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования [2].

С созданием препаратов, являющихся селективными ингибиторами минералокортикоидных рецепторов, актуальным стало обсуждение возможностей их применения в кардиологии, что и является целью настоящего обзора.

Рецепторы АС (минералокортикоидные рецепторы)

Минералокортикоидные рецепторы (МР), отвечающие за физиологические эффекты АС, принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относят: стероидные рецепторы; тиреоидные рецепторы; рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором; большую группу рецепторов, лиганды к которым не найдены (так называемые рецепторы-«сироты») и т.д. В структуре любого ядерного рецептора имеются 4 независимых, но функционирующих совместно модуля: модуляторный (А/В) домен; домен, связывающий ДНК; скрепляющий (hinge) регион; домен, связывающий лиганды.

Максимально вариабельную структуру имеет модуляторный домен. За счет этого один и тот же ген может кодировать разные изоформы рецептора. Этот регион отвечает за изменение активности рецептора независимым от лиганда путем.

Наименее изменчива структура домена, связывающего ДНК. Он является своеобразным маркером принадлежности к тому или иному подклассу ядерных рецепторов. Домен формируется двумя цинксодержащими пальцевидными структурами, сложенными в глобулярную структуру, распознающую целевой участок ДНК.

Домен, связывающий лиганды, расположен ближе к С-концу рецептора. Его пространственная структура напоминает своеобразный карман. Сравнительно низкая избирательность этих рецепторов в отношение лигандов при сравнительно низком сродстве определяется особенностями лиганд-связывающего кармана, который, во-первых, по объему значительно превышает объем самих лигандов, во-вторых, имеет T- или Y-образную форму, обеспечивающую адаптацию разных лигандов, и, в-третьих, содержит дополнительный вход.

«Скрепляющий» участок расположен между доменом, связывающим лиганды, и доменом, связывающим ДНК, и функционирует как своеобразная дверная петля, обеспечивающая возможность разворота этих двух доменов относительно друг друга на 180 градусов. Возможно, что с этим участком могут связываться вещества-супрессоры.

МР обнаружены во многих тканях – эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. АС и кортизол имеют одинаковое сродство к МР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня АС. В АС-чувствительных тканях (почки, кишечник и др.), как правило, наблюдается высокая активность фермента 11бета-гидроксикортикостероиддегидрогеназы (ГКД), трансформирующего кортизол в кортизон, обладающий низкой активностью в отношении МР [3]. Существуют две изоформы фермента с различной степенью активности в отношении кортикостероидов. Первая изоформа, локализованная в печени, жировой ткани и ЦНС, обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа экспрессируется в классических АС-чувствительных тканях – почках, кишечнике, слюнных железах, и, кроме того, в сердце и эндотелии сосудов. Она практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов [4].

К классическим эффектам стимуляции МР относится, в первую очередь, влияние на водно-электролитный баланс – стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия (рис. 1). Эти эффекты опосредуются через ядерные МР. При связывании АС с этим типом МР происходит активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K⁺/Na⁺-АТФазы [5]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза под влиянием активированных МР так называемых сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоид-индуцируемую киназу и протеин Кирстена-Раса. Таким образом, активация МР при воздействии АС имеет дв...

!-->

Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков