Блокаторы рецепторов ангиотензина II: фокус на кандесартан

29.08.2016
779

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Медицинский институт, кафедра общей и клинической фармакологии, г. Москва

Кандесартана цилексетил – селективный блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II, который после приема внутрь превращается в активный метаболит – кандесартан. В статье представлены фармакокинетические, фармакологические данные и результаты клинических исследований, отражающих эффективность и безопасность препарата. Кандесартан является эффективным, длительно действующим и безопасным средством в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Хороший эффект кандесартана отмечен при лечении пациентов с острым инсультом. При недостаточном гипотензивном эффекте кандесартан можно комбинировать с другими средствами (тиазидными диуретиками, антагонистами кальция, β-адреноблокаторами). Частота побочных эффектов кандесартана не превышают таковую препаратов сравнения.

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний существенная роль принадлежит ренин-ангио­тензин-альдостероновой системе (РААС) и особенно ее пептиду – ангиотензину II (АTII). Последний, вызывая вазоконстрикцию, повышая секрецию альдостерона, высвобождение катехоламинов и вазопрессина, усиливая гипертрофию и гиперплазию клеток, способствует повышению и поддержанию артериального давления (АД) на высоком уровне, ремоделированию сердца и сосудов. Внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), снижающих активность этой системы и уменьшающих образование АТII, позволило существенным образом повысить эффективность лечения и уменьшить летальность от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на применение иАПФ, продукция АТII сохранялась, что стимулировало разработку и в дальнейшем внедрение в практику новой группы лекарственных средств – блокаторов рецепторов АТII 1-типа (АТ1).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в настоящее время рекомендуются как средства первого выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной дисфункции и сахарного диабета (СД) [1]. Эти средства селективно блокируют АТ1-рецепторы, независимо от пути образования АТII – через АПФ или другими путями (химаза, катепсин D) [2]. Класс-эффект характерен для большинства БРА, т.к. они имеют почти одинаковую структуру (наличие бифенилтетразоловой и имидазолой групп) [3], вместе с тем незначительные различия в структуре обуславливают, по-видимому, неодинаковое сродство к АТ1-рецепторам и, как следствие, различный фармакологический эффект [4, 5].

В большинстве исследований было показано, что благоприятное действие БРА связано не только со снижением АД, но в большей степени обусловлено плейотропными эффектами. Эти эффекты (антиоксидантный, противовоспалительный, антидиабетический) проявляются вне зависимости от динамики АД [6–8]. Предполагается, что они реализуются за счет блокады ангиотензиновых рецепторов АТ1, которые представлены в разных тканях, в частности в гладкомышечных клетках, миоцитах и адипоцитах. Т.к. БРА обладают разной аффинностью к АТ1-рецепторам, то различия в выраженности их плейотропного действия будет более значительны, чем различия в гипотензивном эффекте. Среди зарегистрированных в РФ БРА (получивших название сартаны) особое место принадлежит кандесартану, который по сравнению с другими средствами этой группы обладает самым высоким сродством к AТ1-рецепторам [9–11]. Даже в высоких концентрациях ATII не вытесняет кандесартан из связи с рецепторами [12], что дает возможность в течение длительного времени предупреждать неблагоприятные эффекты АТII и нивелировать проблемы, связанные с пропуском приема препарата. Снижая АД, кандесартан не вызывает тахикардии, синдрома отмены, гипотонии при приеме первой дозы, не изменяет содержание брадикинина, т.к. не влияет на активность превращающего фермента, но увеличивает высвобождение нитритного оксида и угнетает его деградацию [13, 14]. В клинике используется кандесартана цилексетил, являющийся пролекарством, который после приема внутрь быстро превращается в активную форму – кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана цилексетила варьирует в широких пределах, составляя от 15 до 42% [15, 16], причем прием пищи не изменяет ее. Препарат характеризуется высокой связью с белками, период полувыведения составляет около 9 ч [17]. Экскреция происходит в основном с мочой и в меньшей степени с желчью [14]. Антигипертензивный эффект кандесартана напрямую зависит от дозы (2–32 мг/ сут), обычно рекомендуемая доза составляет 16 мг/сут однократно. Снижение АД в большинстве случаев наступает на 2-й нед лечения с максимальным эффектом к 4–6-й нед. При умеренном нарушении функции почек или печени, а также у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови рекомендуется использовать небольшие дозы кандесартана.

Многочисленные клинические исследования кандесартана у больных с различной патологией сердечно-сосудистой системы (АГ, инсульт, ХСН) выявили хороший эффект препарата. Кроме того, как показали результаты исследований DIRECT-Prevent 1 и DIRECT-Protect 1 [18], кандесартан способен предупреждать или задерживать прогрессирование диабетической ретинопатии, возможно, за счет частичной активации рецепторов пролифераторов пероксисом [19, 20].

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КАНДЕСАРТАНА

Артериальная гипертензия

АГ, как известно, является одним из основных факторов риска поражения сердца, почек, мозга, поэтому эффективный контроль за уровнем АД значительно снижает риск поражения органов-мишеней, а также заболеваемость и летальность пациентов [21, 22]. По некоторым данным, в развитых странах АГ встречается почти у трети населения [23].

Среди антигипертензивных лекарственных средств широко применяются БРА, однако не все средства этой группы оказывают равный гипотензивный эффект, что обусловлено различиями в их способности блокировать АТ1-рецепторы. Проведенный мета-анал...

Список литературы

  1. Mancia G., De Backer G., Domoniczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., Grassi G., Heagerty A.M., Kjeldsen S.E., Laurent S., Narkiewicz K., et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2007;28:1462–536.
  2. Dzau V.J., Sasamura H., Hein L. Heterogeneity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J. Hypertens. 1993;11 (suppl):13–8.
  3. Miura S., Karnik S.S., Saku K. Review: Angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12:1–7.
  4. Fujino M., Miura S., Kiya Y., Tominaga Y., Matsuo Y., Karnik S.S., Saku K. A small difference in the molecular structure of angiotensin II receptor blockers induces AT1 receptor-dependent and independent beneficial effects. Hypertens. Res. 2010;33:1044–1052.
  5. Kiya Y., Miura S., Matsuo Y., Karnik S.S., Keiyiro S. Ability of candesartan and other AT1 receptor blockers to impair angiotensin II-induced AT1 receptor activation after wash-out. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012;13(1):76–83.
  6. Dohi Y., Ohashi M., Sugiyama M., Takase H., Sato K., Ueda R. Candesartan reduces oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 2003;26:691–7.
  7. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H., Chung W.J., Lee Y., Shin E.K. Anti-inflammatory and metabolic effects of candesartan in hypertensive patients. Int. J. Cardiol. 2006;108:96–100.
  8. van der Ziyl N.J., Moors C.C., Goossens G.H., Hermans M.M., Blaak E.E., Diamant M. Valsartan improves beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired glucose metabolism: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2011;34:845–51.
  9. Miura S., Karnik S.S., Saku K. Review: angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J. Renin Angiotensin Aldosteron Syst. 2011;12:1–7.
  10. Smith D.H. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonist in the treatment of essential hypertension. Drugs. 2008;68:1207–25.
  11. Yasuda N. et al. цит. по Сernes R., Mashavi M., Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc. Health Risk Manag. 2011;7:749–59.
  12. Vanderheyden P.M.L., Frierens F.L.P., Vauquelin G. Angiotensin II type 1 receptor antagonists. Why do some of them produced insurmountable inhibition? Boichem. Pharmacol. 2000;60:1557.
  13. Csajka C., Buclin T., Brunner H.R., Biollaz J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin .Pharmacokinet. 1997;32:1–290.
  14. Geiter C.H., Morike K.E. Clinical pharmacokinetics of candesartan. Clin. Pharmacokinet. 2002;41(1):7–17.
  15. Easthope S.E., Jarvis B. Candesartan cilexetil: an update of its use in essential hypertension. Drugs. 2002;62:1253–87.
  16. van Lier J.J., van Hieningen P.N., Sunzel M. Absorption, metabolism, and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in health volunteers. J. Hum. Hypertens. 1997;11(suppl 2):27–8.
  17. Husain A., Azim M.S., Mitra M., Bhasin P.S. A review on candesartan: pharmacological and pharmaceutical profile. J. Appl. Pharm. Sci. 2011;1:(10)12–7.
  18. Chaturvedi N., Porta M., Klein R., Orchard T., Fuller J., Parving H.H., Bilous R., Sjølie A.K.; DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomized, placebo-controlled trials. Lancet. 2008;372:1394–1402.
  19. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I., Chittiboyina A., Desai P., Pravenec M., Qi N., Wang J., Avery M.A., Kurtz T.W. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension. 2004;43:993–1002.
  20. Yan W.H., Pan C.Y., Dou J.T., Meng J.H., Wang B.A., Mu Y.M. Candesartan cilexetil prevent diet-induced insulin resistance via peroxisome proliferator-activated receptor-Υ activation in an obese rat model. Exp. Ther. Med. 2016;12(1):272–8.
  21. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. national heart, lung and blood institute; national high blood pressure education program coordinating committee. Seven reports of the Join National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.
  22. Lloyd-Jones D., Adams R., Carnethon M., De Simone G., Ferguson T.B., Flegal K., Ford E., Furie K., Go A., Greenlund K., Haase N., et al; American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2009 update: a report from the American Heart Association statistics subcommittee. Circulation. 2009;119(3):480–6.
  23. ESH Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003;21:1011–53.
  24. Hansson L. The relationship between dose and antihypertensive effect for different AT1-receptor blockers. Blood Press. 2001;10(suppl 3):33–9.
  25. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S., Larson M.G., Kannel W.B., D’Agostino R.B., Levy D. Residual life time risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002;287:1003–10.
  26. New Zeland emedicines and medical devices safety authority date sheet- www.medsafe.govt.nz/profs/datesheet/a/Atacandtab.htm.
  27. Thijs L., Hond E.D., Nawrot T., et al. Prevalence, pathophysiology and treatment of isolated systolic hypertension in the elderly. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004;2:761–9.
  28. Asmar R., Nisse-Durgeat S. A large scale study of angiotensin II inhibition therapy in elderly population: the CHANCE study. Vasc. Health Risk Manag. 2006;2(3):317–23.
  29. Bonner G., Landers B., Bramlage P. Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide combination treatment versus high-dose candesartan cilexetil monotherapy in patients with mild to moderate cardiovascular risk (CHILI Triple T). Vasc. Health Risk Manag. 2011;7:85–95.
  30. Shargorodsky M., Haas E., Boas M., Gavish D., Zimlichman R. High dose treatment with angiotensin II recepror blocker in patients with hypertension: differential effect of tissue protection versus blood pressure lowering. Atherosclerosis. 2008;197:303–10.
  31. Lacourciere Y., Asmar R. A comparison of the efficacy and durati on of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Candesartan/losartan study investigators. Am. J. Hypertens. 1999;12:1181–7.
  32. Papadopolous D., Makris T., Papademtriou V. Is it time to treat prehypertension? Hypertens. Res. 2008;31(9):1681–6.
  33. Cui J., Hopper J.L., Harrap S.B. Genes and family environment explain correlations between blood pressure and body mass index. Hypertension. 2002;40:7–12.
  34. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M., Kaciroti N., Schork A., Grozinski M., Michelson E. for the TROPHY study group. Trial of preventing hypertension. Design and 2-year progress report. Hypertension. 2004;44:146–51.
  35. Skov K., Eiskjaer H., Hansen H.E., Madsen J.K., Kvist S., Mulvany M.J. Treatment of young subjects at high familial risk of future hypertension with an angiotensin-receptor blocker. Hypertension. 2007;50:89–95.
  36. Okpechi I.G. Rayner B.L. Update on the role of candesartan in the optimal management of hypertension and cardiovascular risk reduction. Integr. Blood Press. Control. 2000;3:45–55.
  37. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the cooperative north Scandinavian enalapril study
  38. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353:2001–7.
  39. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., Katus H.A., Krum H., Mohacsi P., Rouleau J.L., Tendera M., Castaigne A., Roecker E.B., Schultz M.K., DeMets D.L.; Carvedilol prospective randomized cumulative survival study group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;22:1651–8.
  40. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized aldactone evaluation study investigators. N. Engl. J. Med. 1999;341:709–17.
  41. Cohn J.N., Levine T.B., Francis G.S., Goldsmith S. Neurohumoral control mechanisms in congestive heart failure. Am. Heart J. 1981;102:509–14.
  42. McMurray J.J. Heart failure in 10 year time: focus on pharmacological treatment. Heart. 2002;88 (suppl 2):40–6.
  43. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D., Avezum A., Burns R.J., Probstfield J., Tsuyuki R.T., White M., Rouleau J., Latini R., Maggioni A., Young J., Pogue J. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. RESOLVD pilot study investigators. Circulation. 1999;100:1056–64.
  44. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., Granger C.B., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Yusuf S., Pfeffer M.A.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet. 2003;362:767–71.
  45. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Pfeffer M.A., Swedberg K.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362:772–6.
  46. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Held P., McMurray J.J., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet. 2003;362:777–81.
  47. Truelsen T., Piechowski-Jozwiak B, Bonita R., Mathers C., Bogousslavsky J., Boysen G. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available date. Eur. J. Neurol. 2006;13:581–98.
  48. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Rodgers A. International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease. Lancet. 2008;371:1513–8.
  49. Graham D.I., McGeorge A., Fitch W., Jones J.V., MacKenzie E.T. Ischemic brain damage induced by rapid lowering of arterial pressure in hypertension. J. Hypertens. 1984;2:297–304.
  50. Wahlgren N.G., McMahon D.G., DeKeyser J. et al. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INVEST) of nimodipine in the treatment of acute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis. 1994;4:204–10.
  51. Fujii K., Weno B.L., Baumbach G.L., Heistad D.D. Effect of antihypertensive treatment on focal cerebral infarction. Hypertension. 1992;19:713–6.
  52. Lisk D.R., Grotta J.C.,Lamki L.M., Tran H.D., Taylor J.W., Molony D.A., Barron B.J. Should hypertension be treated after acute stroke? A randomized controlled trial using single photon emission computed tomography. Arch. Neurol. 1993;50:855–62.
  53. Guppo Italiano per lo studio della Soppravvivenza nell’infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal nitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994;343:1115–22.
  54. The Task Force on the management of acute myocardial infarction: prehospital and in-hospital management. Eur. Heart J. 1996;17:43–63.
  55. Pedelty L., Gorelick P.B. Management of hypertension and cerebrovascular disease in the elderly. Am. J. Med. 2008;121(8 suppl):23–31.
  56. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., Berger J., Zidek W., Treib J., Einhäupl K., Diener H.C., Dominiak P.; Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS Study. Evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke. 2003;34:1699–1703.
  57. Lithell H., Hansson L., Skoog I., Elmfeldt D., Hofman A., Olofsson B., Trenkwalder P., Zanchetti A.; SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of randomized double-blind interventional trial. J. Hypertens. 2003;21:875–86.
  58. Sandset E.C., Bath P.M, Boysen G., Jatuzis D., Kõrv J., Lüders S., Murray G.D., Richter P.S., Roine R.O., Terént A., Thijs V., Berge E; SCAST Study Group. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomized placebo-controlled double-blind trial. Lancet. 2011;377:741–50.
  59. Cernes R., Mashavi M., Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin recepror blockers. Vasc. Health Risk Manag. 2011;7:749–59.
  60. Trachtman H., Hainer J.W., Sugg J., Teng R., Sorof J.M., Radcliffe J. Candesartan in Children with Hypertension (CINCH) Investigators. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children aged 6 to 17 years. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008;10:743–50.
  61. ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138769 individuals. J. Hypertens. 2011;29:623–35.

Об авторах / Для корреспонденции

Чельцов Виктор Владимирович, д.м.н., профессор кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03. E-mail: vcheltsov@mail.ru

Гущина Юлия Шамилевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03.

Илларионова Татьяна Семеновна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Коровякова Элина Аркадьевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии, Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Моисеева Анна Эдуардовна, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии, Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Переверзев Антон Павлович, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии, Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Стефаненко Евгения Юрьевна, учебный мастер кафедры общей и клинической фармакологии, Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Зырянов Сергей Кенсаринович, д.м.н. профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 1. Телефон: (495) 787-38-03

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь