Терапия №4 / 2016
Блокаторы рецепторов ангиотензина II: фокус на кандесартан
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Медицинский институт, кафедра общей и клинической фармакологии, г. Москва
Кандесартана цилексетил – селективный блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II, который после приема внутрь превращается в активный метаболит – кандесартан. В статье представлены фармакокинетические, фармакологические данные и результаты клинических исследований, отражающих эффективность и безопасность препарата. Кандесартан является эффективным, длительно действующим и безопасным средством в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Хороший эффект кандесартана отмечен при лечении пациентов с острым инсультом. При недостаточном гипотензивном эффекте кандесартан можно комбинировать с другими средствами (тиазидными диуретиками, антагонистами кальция, β-адреноблокаторами). Частота побочных эффектов кандесартана не превышают таковую препаратов сравнения.
В развитии сердечно-сосудистых заболеваний существенная роль принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) и особенно ее пептиду – ангиотензину II (АTII). Последний, вызывая вазоконстрикцию, повышая секрецию альдостерона, высвобождение катехоламинов и вазопрессина, усиливая гипертрофию и гиперплазию клеток, способствует повышению и поддержанию артериального давления (АД) на высоком уровне, ремоделированию сердца и сосудов. Внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), снижающих активность этой системы и уменьшающих образование АТII, позволило существенным образом повысить эффективность лечения и уменьшить летальность от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на применение иАПФ, продукция АТII сохранялась, что стимулировало разработку и в дальнейшем внедрение в практику новой группы лекарственных средств – блокаторов рецепторов АТII 1-типа (АТ1).
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в настоящее время рекомендуются как средства первого выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной дисфункции и сахарного диабета (СД) [1]. Эти средства селективно блокируют АТ1-рецепторы, независимо от пути образования АТII – через АПФ или другими путями (химаза, катепсин D) [2]. Класс-эффект характерен для большинства БРА, т.к. они имеют почти одинаковую структуру (наличие бифенилтетразоловой и имидазолой групп) [3], вместе с тем незначительные различия в структуре обуславливают, по-видимому, неодинаковое сродство к АТ1-рецепторам и, как следствие, различный фармакологический эффект [4, 5].
В большинстве исследований было показано, что благоприятное действие БРА связано не только со снижением АД, но в большей степени обусловлено плейотропными эффектами. Эти эффекты (антиоксидантный, противовоспалительный, антидиабетический) проявляются вне зависимости от динамики АД [6–8]. Предполагается, что они реализуются за счет блокады ангиотензиновых рецепторов АТ1, которые представлены в разных тканях, в частности в гладкомышечных клетках, миоцитах и адипоцитах. Т.к. БРА обладают разной аффинностью к АТ1-рецепторам, то различия в выраженности их плейотропного действия будет более значительны, чем различия в гипотензивном эффекте. Среди зарегистрированных в РФ БРА (получивших название сартаны) особое место принадлежит кандесартану, который по сравнению с другими средствами этой группы обладает самым высоким сродством к AТ1-рецепторам [9–11]. Даже в высоких концентрациях ATII не вытесняет кандесартан из связи с рецепторами [12], что дает возможность в течение длительного времени предупреждать неблагоприятные эффекты АТII и нивелировать проблемы, связанные с пропуском приема препарата. Снижая АД, кандесартан не вызывает тахикардии, синдрома отмены, гипотонии при приеме первой дозы, не изменяет содержание брадикинина, т.к. не влияет на активность превращающего фермента, но увеличивает высвобождение нитритного оксида и угнетает его деградацию [13, 14]. В клинике используется кандесартана цилексетил, являющийся пролекарством, который после приема внутрь быстро превращается в активную форму – кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана цилексетила варьирует в широких пределах, составляя от 15 до 42% [15, 16], причем прием пищи не изменяет ее. Препарат характеризуется высокой связью с белками, период полувыведения составляет около 9 ч [17]. Экскреция происходит в основном с мочой и в меньшей степени с желчью [14]. Антигипертензивный эффект кандесартана напрямую зависит от дозы (2–32 мг/ сут), обычно рекомендуемая доза составляет 16 мг/сут однократно. Снижение АД в большинстве случаев наступает на 2-й нед лечения с максимальным эффектом к 4–6-й нед. При умеренном нарушении функции почек или печени, а также у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови рекомендуется использовать небольшие дозы кандесартана.
Многочисленные клинические исследования кандесартана у больных с различной патологией сердечно-сосудистой системы (АГ, инсульт, ХСН) выявили хороший эффект препарата. Кроме того, как показали результаты исследований DIRECT-Prevent 1 и DIRECT-Protect 1 [18], кандесартан способен предупреждать или задерживать прогрессирование диабетической ретинопатии, возможно, за счет частичной активации рецепторов пролифераторов пероксисом [19, 20].
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КАНДЕСАРТАНА
Артериальная гипертензия
АГ, как известно, является одним из основных факторов риска поражения сердца, почек, мозга, поэтому эффективный контроль за уровнем АД значительно снижает риск поражения органов-мишеней, а также заболеваемость и летальность пациентов [21, 22]. По некоторым данным, в развитых странах АГ встречается почти у трети населения [23].
Среди антигипертензивных лекарственных средств широко применяются БРА, однако не все средства этой группы оказывают равный гипотензивный эффект, что обусловлено различиями в их способности блокировать АТ1-рецепторы. Проведенный мета-анал...
