Блокаторы рецепторов ангиотензина II и эндотелиальная дисфункция: в фокусе нефроцеребральные взаимоотношения

17.04.2017
513

(1) Кафедра терапии с курсом семейной медицины КГМА им. И.К. Ахунбаева, Бишкек; (2) НИИ молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии им. акад. М. Миррахимова, Бишкек; (3) Кафедра неврологии и психиатрии медицинского факультета Ошского государственного университета, Ош

В обзоре приведены результаты исследований, свидетельствующие о необходимости более широкого применения блокаторов рецепторов ангиотензина II при лечении таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания и хроническая болезнь почек. Показаны преимущества данного класса антигипертензивных препаратов в отношении их влияния на функциональную и структурную перестройку органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией.

Общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются одной из ведущих причин смерти в большинстве стран мира. В течение последних десяти лет непрерывные поиски и усилия исследователей-клиницистов способствовали созданию ряда взаимовлияющих концепций патогенеза ССЗ [1, 2–4]. Среди них – концепция эндотелиальной дисфункции, которая остается на сегодняшний день объектом пристального и всесторенного изучения, поскольку является интегральным звеном патогенеза таких хронических заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и хроническая болезнь почек (ХБП) [5, 6–8]. Установлено, что нарушения функции эндотелия при этих болезнях носят системный характер и выявляются не только в крупных сосудах, но и на уровне микроциркуляторного русла [9].

В настоящее время общепринято, что под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между выработкой вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных субстратов, которые продуцируют эндотелий, с другой. При ХБП эндотелиальная дисфункция не только определяет темп прогрессирования нефросклероза [10, 11], но и запускает структурно-функциональные изменения артериального русла еще до появления креатининемии [12]. Во многих исследованиях показано, что генерализованное нарушение функции эндотелия при почечной дисфункции приводит к замедлению клубочковой фильтрации, которое в свою очередь вызывает избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Доказано, что основной субстрат РААС – это ангиотензины, которые образуются в организме из ангиотензиногена плазмы крови, синтезируемого в печени. При расщеплении ангиотензиногена под воздействием ренина, который секретируется в юкстагломерулярном аппарате почек, образуется ангиотензин I. Далее под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангиотензин I превращается в ангиотензин (АТ) II. Отрицательные эффекты АТ-II реализуются прежде всего через развитие эндотелиальной дисфункции, которая инициирует при ХБП ряд патофизиологических сдвигов. Именно поэтому пациенты с выраженным нарушением функции эндотелия составляют группу высокого сердечно-сосудистого риска. При ХБП такие факторы риска, как гипер- и дислипидемия, АГ, анемия, оксидативный стресс и др., запускают процесс гипоксического повреждения и апоптоза в кровеносных сосудах [13], охватывающий как большие участки сосуда, так и локальные его зоны [14].

В условиях продолжительной вазоконстрикции в кровеносном русле появляется масса макрофагов, которые активно продуцируют ростовые и проапоптотические факторы и таким образом регулируют баланс между сосудистым ростом и апоптозом. При сохраняющихся стойких вазоспазмах тяжелая гипоксия способствует усилению синтеза проапоптотических факторов и сдвигает процесс в сторону апоптоза [15, 16], что приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разрежению капиллярной сети [17, 18]. В свою очередь усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия [19]. При ХБП степень локальной эндотелиальной дисфункции весьма высока и зависит от типа поражения. Так, при вторичных нефропатиях (гипертоническая и диабетическая) обнаруживается повышенная потеря альбумина из плазмы вследствие нарушения эндотелиального барьера, которая служит в качестве четкого маркера развития системной эндотелиальной дисфункции. Это подтверждается тем, что наличие альбуминурии, как правило, положительно коррелирует с появлением признаков эндотелиальной дисфункции при проведении теста эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии [20].

В настоящее время стало очевидным, что эндотелиальная дисфункция является самым ранним доклиническим этапом развития таких заболеваний, как атеросклероз [21, 22], СД 2 типа [23, 24], АГ [25, 26], ЦВЗ [27, 28] и ХБП [29, 30, 31], а также непосредственно связана с повышением сердечно-сосудистого риска [4]. Поэтому при воздействии на эндотелиальную дисфункцию, в патогенезе которой РААС играет ведущую роль, препаратом выбора безусловно являются блокаторы рецепторов АТ-II (БРА-II) [32, 33], которые, стимулируя рецепторы АТ-II, помимо антигипертензивного эффекта способствуют и вазодилатации, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу [34].

Л.И. Маркова и соавт. (2012) установили, что шестимесячное применение БРА-II наряду с хорошим антигипертензивным эффектом вызывает заметное улучшение функционального состояния эндотелия и субфракций липидов [35]. Замедление избыточного перекисного окисления белков, нормализация активности eNO-синтазы и уменьшение активности эндотелина-1 в плазме лиц с умеренной АГ при применении БРА-II показаны в исследовании П.Г. Кравчун и соавт. [36]. Эта работа заслуживает особого внимания, т.к. пациенты с АГ (n=45), включенные в исследование, принимали БРА-II на протяжении всего лишь 3 недель. Исходя из результатов этого и других исследований, можно сделать следующий вывод: положительные плейотропные эффекты БРА-II имеют место уже на раннем этапе лечения, а при длительном их применении проявляются в еще большей степени [37, 38]. Так, А.А. Демин и соавт. (2012) установили, что восьминедельный прием БРА-II не только вызывает позитивные сдвиги со стороны показателей липидного и гликемического спекторов, но и сопровождается эффективным снижением степени протеинурии [39]. В.С. Задионченко и соавт. (2007) продемонстрировали, что добавление кандесартана к общепринятой схеме терапии болезней органов дыхания улучшает функциональное состояние эндотелия, ограничивая гиперпродукцию оксида азота и его токсические эффекты, а также замедляя апоптотическую гибель клеток [40]. В этом исследовании принимали участие и пациенты с декомпенсированной стадией хронической сердечной недостаточности, хотя функция их почек не оценивалась. В проспективном исследовании с включением более 3000 пациентов с АГ показано, что риск развития сердечной недостаточности при лечении кандесартаном снижался на 36% по сравнению с лозартаном. Полагают, что это могло быть связано с большей эффективностью кандесартана (на 20%) в предотвращении роста массы миокарда левого желудочка по сравнению с лозартаном и меньшей частотой развития аритмий сердца [41, 42–46].

Сегодня терапевтические показания к применению БРА-II при ССЗ значительно расширены в связи с появлением данных о сокращении сердечно-сосудистого риска и улучшении прогноза при их длительном применении. К тому же новые поколения БРА отличаются высокой аффинностью к АТ-рецептору, превышающей таковую А-II в тысячи раз и ассоциированы с более выраженным клиническим эффектом. Так, вышеупомянутый препарат кандесартан является одним из ярких представителей БРА-II, представляя собой пролекарство, которое в организме быстро превращается в активную форму в результате гидролиза сложноэфирной группы при всасывании из желудочно-кишечного тракта. У пациентов с АГ кандесартан вызывает дозозависимое снижение АД, а терапевтический эффект препарата проявляется при всех стадиях АГ. Кандесартан обеспечивает плавное снижение АД, причем длительность его антигипертензивного эффекта составляет 24 часа, а терапевтическая эффективность не зависит от возраста или пола пациента. Кроме того, препараты этого класса БРА-II интересны тем, что усиливают почечный кровоток, поддерживают и стабилизируют клубочковую фильтрацию, при этом сосудистое сопротивление и объем фильтрации падают [47, 48].

Учитывая растущее во всем мире число пациентов с СД 2 типа, АГ и ЦВЗ с последующим формированием на их основе ХБП, особенно важными позитивными свойствами БРА-II является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД 2 типа у больных, исходно страдающих АГ, а также замедлять темпы прогрессирования диабетической нефропатии. Эти эффекты отчетливо были продемонстрированы для кандесартана [49–51] и валсартана [52]. При мета-анализе результатов исследования по использованию БРА-II при АГ обнаружено, что у пациентов, принимавших эти препараты, случаи развития СД 2 типа возникали на 23% реже, чем при приеме антагонистов кальция, что послужило важным доводом в пользу органопротекторных свойств БРА-II [53]. Торможение риска развития новых случаев СД при применении антагонистов АТ-II по сравнению с другими антигипертензивными средствами были получены и в других исследованиях [54]. Это объясняется тем, что БРА-II, по-видимому, обладают способностью регулировать углеводный обмен [55]. Подтверждением служит тот факт, что у пациентов с СД 2 типа при использовании БРА-II наблюдается улучшение биологического действия инсулина за счет стимуляции рецепторов клеток мышечной ткани [56].Так, сочетанное применение БРА-II с пероральным сахароснижающим препаратом (кандесартан+пиоглитазон) демонстрировало убедительное преимущество по сравнению с монотерапией пиоглитазоном в высоких дозах [57]. В другом исследовании (NAGOYA HEART) добавление БРА-II к терапии антагонистами кальция пациентов с АГ и нарушением толерантности к глюкозе способствовало достоверно большему снижению риска развития сердечной недостаточности по сравнению с таковым на фоне монотерапии антагонистами кальция [58]. Еще в одном хорошо известном исследовании (KYOTO HEART) с участием большего числа пациентов, страдающих АГ, оценивалось дополнительное влияние БРА-II на заболеваемость и смертность на фоне стандартной терапии [59]. Оказалось, что добавление БРА-II к стандартной терапии способствует существенному снижению частоты впервые возникших ССЗ и ЦВЗ. Полученные результаты позволяют говорить о том, что БРА-II являются эффективным препаратом для первичной и вторичной профилактики инсультов, а сочетанное применение БРА-II и антагонистов кальция обеспечивает наиболее благоприятный эффект в отношении уменьшения вероятности развития сердечно-сосудистых событий и улучшения прогноза у пациентов с АГ [60, 61].

Важно отметить, что БРА-II, в частности кандесартан, благодаря своей липофильности, более медленной элиминации из сосудов и прочной связи с АТ-I-рецепторами способен проникать через гематоэнцефалический барьер и необратимо блокировать пресинаптические АТ-I-рецепторы в симпатической нервной системе, которые контролируют выброс норадреналина в синаптическую щель [42]. Следовательно, БРА-II могут играть важную роль в обеспечении защиты головного мозга при сосудистых заболеваниях, косвенно усиливая стимуляцию АТ-II-рецепторов АТ-II, уровень которых в условиях блокады АТ-I-рецепторов повышается [62, 63].

Полагают также, что применение БРА-II при АГ обеспечивает защиту головного мозга вследствие прямого воздействия на АТ-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, что улучшает когнитивные функции у пожилых пациентов [64]. Существенную роль БРА-II могут играть и в профилактике цереброваскулярных осложнений, т.к. установлено, что они снижают риск не только первого цереброваскулярного события [65], но и повторных мозговых инсультов [66, 67]. Механизм данного положительного эффекта препаратов этой группы может заключаться в блокаде рецепторов АТ-II и последующем повышении его титра в тканях (локальный). Это обеспечивает постоянство тонуса крупных церебральных артерий и защищает от перепадов артериального давления мелкие дистальные резистивные сосуды, разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого не сравним по тяжести с исходами инсульта ишемического типа [68, 69].

Говоря об инсульте в целом, следует отметить, что БРА-II способны предотвращать первый и последующие эпизоды мерцательной аритмии, в т.ч. у лиц, принимающих противоаритмические средства. Во вторичной профилактике инсульта роль БРА-II также может оказаться существенной [70]. В исследовании SCOPE дополнительный анализ показал, что применение кандесартана больными, перенесшими мозговой инсульт, достоверно снижает вероятность повторного инсульта (по сравнению с плацебо) [68]. Кроме этого его использование улучшало когнитивные функции пожилых пациентов с АГ [71].

Заслуживают внимания сведения о том, что применение БРА-II лицами с метаболическим синдромом оказалось весьма эффективным в плане первичной профилактики инсульта [72]. Имеются работы, где показано, что у пациентов, принимавщих БРА-II, на 40% реже развивалась болезнь Альцгеймера. Исследованиями последних лет также установлено, что добавление БРА-II к стандартным схемам антигипертензивной терапии позволяет добиваться дополнительного снижения риска развития первичной конечной точки на 39% [73]. Кроме того, применение БРА-II сопровождалось уменьшением риска развития мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки на 40% [74].

К важным свойствам БРА-II относятся предотвращение микроальбуминурии и нефропротективное действие. Указанные эффекты, в основе которых лежит блокирование тканевого (локального) действия РААС, присущи прежде всего кандесартану [75]. Появление альбуминурии при СД отражает тяжесть эндотелиальной дисфункции и служит лабораторным предиктором диабетической нефропатии и ССЗ. Установлено, что использование БРА-II лицами с СД и ХБП более отчетливо снижает степень протеинурии [76]. В частности, 24-недельное применение БРА-II по сравнению с антагонистами кальция (вазоселективными) сопровождалось редукцией протеинурии примерно на 44%, тогда как в группе антагонистов кальция снижение протеинурии составило только 8% [77]. Примечательная особенность данного исследования заключается в следующем: нефропротективный эффект БРА-II проявлялся вне зависимости от снижения степени артериального давления (АД). Причем данные препараты не изменяли нормальный уровень АД, т.к. отсутствовало гипотензивное действие брадикинина [62, 63].

Известно, что мочевая кислота является независимым фактором риска ИБС, о чем свидетельствуют такие факты, как существование взаимосвязи между уровнем мочевой кислоты в крови и риском сердечно-сосудистой смерти, а также повышенное содержание мочевой кислоты у пациентов сердечно-сосудистого риска (женщины в постменопаузе, лица с заболеваниями почек, принимающие диуретики, с ожирением/инсулинорезистентностью и АГ). При этом показано, что повышение уровня мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 27%, а при наличии СД 2 типа – на 49% [78–80]. В связи с этим следует особо отметить и урикозурическое действие БРА, которое сопровождается усилением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект БРА-II сохраняется и при сочетанном их применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови [81, 82].

Показано, что к одним из главных факторов прогрессирования ХБП относятся повышение внутриклубочкового давления и гиперпродукция (локальная) АТ-II. В свою очередь ренопротекция, обусловленная блокадой АТ-I-рецепторов под влиянием БРА-II, связана с расширением стойко спазмированных эфферентных артериол клубочка, последующим восстановлением плазматока, разрешением внутриклубочковой гипертензии и восстановлением фильтрационного давления. Так, общеизвестное исследование RENAAL (Reduction of the Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) выявило уменьшение числа новых случаев нефропатии у больных СД 2 типа на 35% и сокращение частоты развития терминальной почечной недостаточности – на 28% [83]. В дополнение к ренопротективным эффектам БРА-II воздействовали и на факторы, определяющие прогноз у лиц с терминальной стадией ХБП, а именно уменьшали степень протеинурии, уровни креатинина, гипоальбуминемии и анемии [84, 85]. БРА-II помимо антигипертензивного эффекта позитивно влияли и на лабораторные показатели воспалительного процесса, выраженность которого при ХБП определяет скорость прогрессирования почечной дисфункции. В частности, длительное применения БРА-II сопровождалось снижением содержания С-реактивного белка, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6, молекул адгезии и других провоспалительных факторов [86]. Таким образом, БРА-II наряду с достаточным и долгосрочным антигипертензивным действием улучшают функцию эндотелия и обладают рядом органопротективных свойств. Наиболее важные из них – это замедление прогрессирования почечной дисфункции и ЦВЗ, снижение риска развития новых случаев СД и преду-преждение развития повторных мозговых инсультов.

Список литературы

1. Liu R., Li J., Mu H., Jiang Y., Jiang Y., Wang Y., Dang Q., Cui X., Ji M., Huang F. The relationship of beta-fibrinogen gene polymorphisms and ischaemic cardiocerebral vascular disease. Zhonghua xue ye xue za zhi. 2002;23:9:453–56.

2. Авдошина С.В., Ефремовцева М.А., Виллевальде С.В., Кобалава Ж.Д. Острый кардиоренальный синдром: эпидемиология, патогенез, диагностика и лечение. Клин. фармакол. и тер. 2013;4:11–7.

3. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева М.А., Виллевальде С.В. Кардиоренальные синдромы. Клин. нефрол. 2011;6:9–15.

4. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В. и др. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Рос. кардиол. журнал. 2014;8:7–37.

5. Мухин Н.А., Фомин В.В., Сагинова Е.А. и др. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестник РАМН. 2006:12:25–31.

6. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др. Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей. Рос. педиатр. журнал. 2009;2:34–5.

7. Stamboul K., Lorin J., Lorgis L., Guenancia C., Beer J.C., Touzery C., Rochette L., Vergely C., Cottin Y., Zeller M. Atrial fibrillation is associated with a marker of endothelial function and oxidative stress in patients with acute myocardial infarction. PloS One.2015;10(7):e0131439.

8. Prasad M., Lerman L. O., Lerman A. Carotid Stiffness and Cerebrovascular Disease: The Physiology Beyond the Anatomy. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 66:19:2126–28.

9. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита. Вопросы современной педиатрии. 2006;5:3:22–3.

10. Ребров А.П., Zelepukina Н.Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2001;3:4:39–46.

Об авторах / Для корреспонденции

И.Т. Муркамилов – к.м.н., ассистент кафедры терапии с курсом семейной медицины КГМА им. И.К. Ахунбаева, Бишкек; e-mail: murkamilov.i@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь