Болезнь Вильсона–Коновалова: как своевременно поставить диагноз и назначить лечение?

Аннотация. Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК) относится к группе наследственных заболеваний, для которого разработана патогенетическая терапия, позволяющая при своевременно начатом лечении избежать тяжелых последствий избыточного накопления меди в организме. Однако из-за редкости патологии, разнообразия клинических проявлений, низкой настороженности врачей диагноз зачастую устанавливается на стадии необратимых изменений, что значимо ухудшает прогноз пациентов. Все это определяет актуальность обобщения и обсуждения современных данных об эпидемиологии, особенностях клинических проявлений, диагностике и лечении БВК.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Вильсона–Коновалова (болезнь Вильсона, гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) представляет собой тяжелое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание с хроническим прогрессирующим течением, характеризующееся избыточным накоплением в организме меди и ее и токсическим воздействием. Болезнь сопровождается сочетанным поражением паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга [1].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК) распространена повсеместно с частотой от 1–5 на 30–300 тыс. населения; при гетерозиготном носительстве патологического гена этот показатель варьирует от 1:90 до 1:224 [2, 3]. Стабильно высокая частота БВК фиксируется в регионах, где распространены близкородственные браки (Иран, Йемен, Иордания, Япония, Индия, Китай, южные регионы Италии) [4–7]. В России встречаемость заболевания находится в пределах 0,3:100 000–1,8:100 000 населения [8]. БВК с одинаковой частотой выявляется как у мужчин, так и женщин и отмечается в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными носителями мутантного гена, но клинически здоровыми лицами без аналогичного заболевания в своей родословной. Заболевают БВК только гомозиготные или компаунд-гетерозиготные носители мутаций гена АТР7В [9]. Имеются данные о конкордантности по БВК у однояйцевых близнецов.

Манифестировать заболевание может в любом возрасте, средний возраст ее манифестации – 11–25 лет [10]. С возрастом частота встречаемости этой патологии снижается. На долю лиц старше 40 лет с хроническим активным гепатитом неясной этиологии приходится 3% пациентов с БВК [11]. Тем не менее в литературе приводятся случаи диагностированного цирроза печени, обусловленного БВК, у пациентов в возрасте 8 мес, 3 лет [12] и 80 лет [13, 14]. Начавшись в более позднем возрасте, болезнь протекает медленнее, тогда как ее дебют в молодом возрасте без назначения адекватного лечения характеризуется быстрым развитием необратимых изменений с фатальным исходом [10].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причиной БВК служат мутации гена ATP7B на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3–q21.1), которая кодирует транспортирующую медь АТФазу P-типа и отвечает за внутриклеточный транспорт меди [15]. В настоящее время известно более 900 мутаций в гене АТР7В, из которых 380 имеют подтвержденную роль в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в Европе и Северной Америке является H1069Q [16]. Мутация R778L [17, 18] встречается в Азии и определяется у 57% пациентов моложе 18 лет. В Сардинии зарегистрирована редкая и характерная только для этого региона мутация – del 1441-427 (66,5%) [19, 20]. В России наиболее частыми оказались мутация H714G и миссенс-мутация His1069Gln [8]. Помимо мутаций, характерных для определенной этнической группы, существует спектр мутаций de novo, который постоянно расширяется.

ПАТОГЕНЕЗ

Мутация гена АТР7В обусловливает нарушение процесса включения меди в апоцерулоплазмин с последующим снижением синтеза церулоплазмина [21]. Недостаточная экскреция меди с желчью приводит к токсическому ее депонированию в гепатоцитах, накоплению свободных радикалов и активации процессов перекисного окисления липидов. Это стимулирует синтез коллагена в гепатоцитах с последующим развитием жировой дистрофии, воспалительной реакции в области портальных трактов, некроза гепатоцитов и формированием мелкоузлового цирроза печени.

Свободная медь, высвободившаяся из поврежденных гепатоцитов и не связанная с церулоплазмином, поступает в избыточном количестве в кровеносное русло, вызывая повреждение мембран и ферментных систем эритроцитов с развитием Кумбс-отрицательного внутрисосудистого гемолиза. Накопление меди в структурах головного мозга (в зубчатых и чечевицеобразном ядрах, хвостатом ядре, бледном шаре, мозжечке и др.) сопровождается дегенеративными изменениями с характерной неврологической симптоматикой. Одновременно с поражением центральной нервной системы (ЦНС) происходит накопление меди в роговице в виде пигментации золотисто-коричневого и зеленого цвета по периферии роговицы (кольцо Кайзера–Флейшера). Увеличение экскреции меди с мочой влечет за собой ее отложение преимущественно в проксимальных отделах почечных канальцев и повреждение их эпителия с развитием проксимальной канальцевой дисфункции – синдрома Фанкони.

КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА–КОНОВАЛОВА

Особенности клинического течения БВК, проявляющиеся выраженным полиморфизмом, затрудняют создание единой ее классификации. В зависимости от вовлечения в патологический процесс печени, ЦНС и характера экстрапирамидной симп­томатики, выделяют пять форм гепатоцеребральной дистрофии: абдоминальную, ригидно-аритмо-гиперкинетическую (раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую [1, 4]. Согласно Европейской ассоциации по изучению...

Е.Ю. Еремина, О.А. Строкова, М.И. Литюшкина