Болезнь Вильсона–Коновалова: современные методы диагностики и лечения

23.12.2016
Просмотров: 1085

(1) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы (2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург (3) ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента» ДЗМ, Москва

В статье приведены данные об этиологии, патогенезе, классификации, клинике и лечении болезни Вильсона–Коновалова (БВК; гепатолентикулярная дегенерация). Подчеркивается, что основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. Описан сложный случай собственного клинического наблюдения БВК у мужчины 51 года. Данный случай иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.

Введение

Болезнь Вильсо27aeна84a0–Коновалова 5e7bВК), или гепатолентикулярна84a0я дегa114енd456ерация, – моногf6efенное на84a0сле8f48дственc62dное за1935болевание, передающееся по0d81 аутосо27aeмно-рецессивному тиb16eпу, в основе котa3baорого леж718dит на84a0рушение обмена84a0 м0379еди, при859eводящее к и72b3збыточному ее на84a0коплению в пb129ечени, г97d0оловном мозге1daa, по0d81чках и роb1fbговице, реже в другиf8f5х органа84a0х, при859e снижddfaенной экскреции меaa90ди с желчь0453ю [1]. Заб04adолевание им6ee5еет прогрессирующий харак0f0cтер и со27aeпровождается сни3b7eжением качества и п0d36родоcd93лжительности жиз1af6ни. Впервые БВК384c описана84a0 К. Wil9e31son в 1912 г. и была о38c8бозна84a0чена84a0 как0893 за1935болевание, имеющ9222ее безусловный фатальный иd2c3сход. За истекшие 100 лет раскрыты патогe9daенd456етические механиз1af6мы за193569aaболевания, р0db4азработa3baаны методы леченa45bия, по0d81зволяющие на84a0 десятилетия прa825одлить жиз1af6нь па8ef5циентам с БВК384c.

БВК384c отa3bad9caносится к редким за1935бd7dbолеваниям. Распространd456енность ее, по0d81 да6cdcнным Orphanet, с6487оставляет 1–9 случcba7аев на84a0 100 тыс. на84a0селения (в среднd456ем 1 на84a0 25 тысd99d.), ежегодна84a0я ча2d3cстота выb634явления новых случcba7аевотa3ba 1 на84a0 30 тыс. доcd93 1 на84a0 100 тыс. на84a0селения. Но1b94сителем дефектногf6efо гетерозиготa3baногf6efо гена84a0, по0d81 ориентировочным оцеb46dнкам, являd229ется каждый 917ff0–100-й (1%) человек [d1732]. Клиническая манифестация за193569aaболевания, как0893 правило, пр0f64оисходит в раннd456ем в1950озрасте. В отa3baдельных сл1682учаях дебют БВК384c на84a0блюдается в бо6945лее по0d81зднd456ем вd96dозрастепо0d81сле 50 лет.

Этиология и патогенd456ез

Пe064ричиной возникновенc62dия БВК384c яee40вляются мутации гена84a0 ATP78a27B, коea9aторый кодирует медь-транспо0d81ртирующую АТФазу Р-типа [3].e928 Ген распо0d81ложен на84a0 хромосо27aeме 13 в регионd456е 13q14.3. Изве7bd3стно бо6945лее 700 разлиb997чных мутаций ATP7B [4c39f]. АТФаз07edа 7А и АТФаз07edа 7В – это ферменты, обесп5d3fечивающие транспо0d81рт меaa90ди в организ1af6ме. АТФаз07edа 7А обна84a0ружена84a0 в энтеde79роцитах и со27aeсудистом сdcf3плетении головногf6efо мc6b5озга, она84a0 участвует в процa9b4ессах всасы41ecвания меaa90ди в кишечнике и проe329никновенc62dии ее в гоbb3dловной мозг. АТФ230fазы 7В представлена84a0 в гепа3a4fтоцитах и капиллярах мc6b5озга [5], она84a0 оd83fсуществляет транспо0d81рт ионов меaa90ди из1af6 клеток и участвует в обра6f9cзовании из1af6 апо0d81-церулоплазмина84a0 функциона84a0льно активногf6efо церулоплазмина84a0, коea9aторый за1935тем выделяется в кровь [6]. АТФаз07edа 7В обеспечивает выde0eведение меaa90ди из1af6 орга08f7низ1af6ма. Дефицит этого фер6fbdмента на84a0рушает выde0eведение меaa90ди из1af6 головногf6efо мc6b5озга в кровь, из1af6 кро0b8aви в желчь0453 и далее с калом из1af6 организ1af6ма, что3708 п2714риводит к на84a0коплению меaa90ди в пb129ечени, селезенке, по0d81чках, г97d0оловном мозге1daa, роb1fbговице, хрустал5e24ике глаза1935 и другиf8f5х органа84a0х. Наdf11копление меaa90ди в пb129ечени вызывает нd456е5806кроз геf501патоцитов, воспаление, фиброз, проли2015ферацию желчных протa3baоков и цирроз; в г97d0оловном мозге – нd456е5806кроз нd456ейронов с об7805раз0f83ованием по0d81лостей (кист) [aefd7]. Разрушение гепатоцитов в2bcfлечет за1935 со27aeбой зна84a0чительный выброс меaa90ди в кровь, что3708 мbe42ожет п2714риводить к по0d81вышению ее концентрации в плазме кро0b8aви, медь2bcc-индуцированному гемолиз1af6у, фульмина84a0нтной пече02dcночной нd456едоcd93статочности [8].

Классификация

В Рb3a8оссии при859e617cоритетной являd229ется классификация, предложенна84a0я Н.В. Коноваловым [976ca], со27aeгласно котa3baорой в9013ыделяют 5 форм БВК384c, из1af6 котa3baорых осно4e0eвными яee40вляются абдоcd93мина84a0льна84a0я и церебральна84a0я. Абдоcd93мина84a0льна84a0я формa0beа мbe42ожет проявляться самос1586тоятельным многf6efовариабельным спектром сим2431птомов по0d81ражения пb129ечени. Ва9244риантами церебральной формы яee40вляются ригидно-аритмfa50о-гиперкинd456етическая, дрожательно-ригидна84a0я, дрожательна84a0я и экстрапирамиднокорковая.

Клиническая картина84a0

Течение БВК384c можно разделить на84a0 две ста8334дии: латеb957нтную и стадиfeeeю клинff6cическихadda п6fd1роявлений. Пe064ри латa0e4ентной ста8334дии клиническая симп4802томатика отa3baсутствует, приз1af6на84a0ки за1935болac9aевания и на84a0копления меaa90ди в организ1af6ме выяee40вляются только при859e л6b6cабораторном обследоcd93вании. У нd456еко1ef3торых пациентов БВК384c маda52нифестирует гемолитической анd456емией, лейкc639опенией и тромбоцитопенией, нd456еe4a1фропатией по0d81 тиb16eпу тубу33a3лярногf6efо нd456ефрита [9, 10].ccb6 Пe064ри эффективном ле8549чении доcd93по0d81лнительно в9013ыделяют стадиfeeeю отa3baрицательногf6efо баланса меaa90ди. В курабельных сл1682учаях на84a0блюдается регресс клинff6cическихadda и лабораторных п6fd1роявлений за1935болac9aевания [11,e6bb 12].

У детей с дефектным геном АТФ230fазы 7В медь первона84a0чально на84a0чина84a0ет на84a0капливаться в пb129ечени сразу по0d81сле р305fождения. Именно по0d81этому у детей БВК384c обd13aычно маda52нифестирует однe718им из1af6 вариаfb75нтов по0d81ражения пb129ечени (абдоcd93мина84a0льна84a0я формa0beа), котa3baорое клинически проя3374вляется в вd96dозрасте стb4a5арше 4–5 лет, хотa3ba0a95я практически с р305fождения у нихadda региf751стрируется умеренно по0d81вышенный у1195ровенc62dь трансамина84a0з [13]. Заde22тем по0d81сле «на84a0сыщения» пb129ечени медbb47ью, что3708 в части случcba7аев пр0f64оисходит бессимптомно, она84a0 пе12aeрераспределяется си4ffdстемно, на84a0капливаясь п6d52режде всег75b3о в Цbaf8НС, что3708 ведет к развитию нd456ейропсихaddaической симп8bbeтоматики, котa3baорая чаще всег75b3о развивается по0d81сле 25a8b0–30 лет [14]. В роговице на84a0копление меaa90ди пр0f64оисходит по0d81сле «на84a0сыщения» ею пb129ечени и по0d81чти одновременно с по0d81явлением нd456ейропсихaddaическихadda из1af6менd456ений. У части больн0e58ых развивается медна84a0я «по0d81дсо27aeлнd456ечна84a0я» катаракта [15].

У пациентов с БВК384c мbe42ожет встреacadчаться любb5afое по0d81ражение пb129ечени, при859e3df9чем «печеночные» проявления могутef34 опережать разc91fвитие нd456евbd0eрологическихadda сим2431птомов. Выраженность по0d81ражения пb129ечени мbe42ожет варь9607ироваться отa3ba бессимптомногf6efо те6c42чения доcd93 фульмина84a0тной пече02dcночной нd456едоcd93статочности и дa744екомпенсированногf6efо цирроза1935 [16, 17].

Для БВК384c харак0f0cтерно разнооб7805разие нd456евbd0eрологическихadda, по0d81веденческихadda и психaddaиатрическихadda сим2431птомов различной стd24dепени вырb679аженностиотa3ba нd456езна84a0чительных доcd93 стремительно на84a0растающихadda и при859eводящихadda за1935 коротa3baкое время к по0d81лной инвалидиз1af6ации. Невр9318ологические проявления БВК384c обd13aычно выяee40вляются в вd96dозрасте 10–35 лет, одна84a0ко из1af6в68fcестны случаи ма8c2cнифестации в бо6945лее по0d81зднd456ем в1950озрасте. Клиника вк3f62лючает дистонии, ат5ad4аксии, тремfe9eор, ранний паркинсо27aeниз1af6м с гипо0d81кинd456езией. Наибо6945лее част7162ыми яee40вляются т5ad4акие си56f5мптомы, как0893 диз1af6артрия, сb760аливация, на84a0рушение мелкой мо61feторики и ходьбы, тр13baемор [18].

Нарушения по0d81ведения и психaddaики нd456е только типичны для42f0 БВК384c, но и в ряде73c8 случcba7аев могутef34 предшествовать «пae16еченочным» и нd456еврологическим си9a32мптомам. У детей сн9f3dижается успеваемость в школе37d2, отa3baмечаются отa3baставание психaddaиd998ческого развития, из1af6менd456ения лич2d38ности, лабильное на84a0строение, нd456еадекватное по0d81ведение, маниакально-депрессивные проя0b4dвления. Начальные симптомы ча2d3cсто ошибочно оцениваются как0893 по0d81веденческие проблемы, связа1935нные с пубертаcd96тным периодоcd93м. Развернутые психaddaозы с психaddaопродуктивной симптоматикой нd456е типичны для42f0 БВК384c [18, 19].

Изве7bd3стно, что3708 у 15% пациентов на84a0чальным приз1af6на84a0ком БВК384c мbe42ожет б4cd3ыть Кумбс-нd456егативна84a0я гемолитическая анd456емия. Эпиз1af6оды гемолиз1af6а бываю6b80т как0893 острыми, т5ad4ак и хроническими, могутef34 носить по0d81вторяющийся харак0f0cтер. Тяжелый гемолиз1af6 обd13aычно связа1935н с се6937рьезным по0d81ражением пb129ечени. Мас7e58сивный распад гепатоцитов п2714риводит к высвобождению боль14b3шого количества депо0d81нированной м0379еди, котa3baорая усиливает гемолиз1af6 [20].

С БВК384c ассо27aeциированы различные на84a0рушения функции по0d81чек. В результате токсического де5862йствия меaa90ди развивается д5c59исфункция проксимальных и/или ди9b08стал5e24ьных кана84a0льцев. Снижается величина84a0 клубочковой фильтрации. Диста00b7льный тубулярный ацидоcd93з являd229ется фактором, предраспо0d81лагающим к развитию нd456ефролитиаза1935 [21].

Симптомы по0d81ражения другиf8f5х органов и си4ffdстем для42f0 БВК384c нd456ехарак0f0cтерны, но в ряде73c8 случcba7аев могутef34 встреacadчаться аритмfa50ии и кард6f15иомиопатии [22], панкреатит и внd456ешнd456есекреторна84a0я нd456едоcd93статочность по0d81джелудоcd93чной железы [23], холел5888итиаз, медь-индуцированный рабдоcd93миолиз1af6, остеопо0d81роз и остеомаляция, артacd2рит и артралгия, аме5f85норея, самопроиз1af6вольный аборт [11,e6bb 24].

Диагностика

О диагн2ad2озе БВК384c всегд33acа нd456еобходимо думать в тех сл1682учаях, кbe16огда у молодоcd93го па8ef5циента им6ee5еет место со27aeче4c60тание приз1af6на84a0ков по0d81ражения пb129ечени и нd456ервной си4ffdстемы, гемолитической анd456емии, выяee40вляются кол6c8eьца Кайзера–Флейшера на84a0 радужной оболочке глаза1935, при859eсутствует со27aeотa3baветствующий семеbfc4йный ана84a0мнd456ез [11,e6bb 2506ca]. Следует по0d81мнить, что3708 на84a0 раннd456ей ста8334дии БВК384c и при859e нd456еактивном циррозе пb129ечени печеночные пробы могутef34 б4cd3ыть в норc82fме или минимально из1af6менd456енными, а приз1af6на84a0ки по0d81ражения ЦНСd1ef и кол6c8eьца Кайзера–Флейшера отa3baсутствуют у 50% т5ad4акихadda больн0e58ых [14]. В ли8109тературе встречаются описания со27aeче3b1fтания БВК384c с др2daeугими за1935болac9aеваниями пb129ечени, на84a0при859eмер с хроническим геп86fcатитом С [26].

У больн0e58ых абдоcd93мина84a0льной формf1b3ой БВК384c могутef34 на84a0блюдаться гиперпротa3baеинd456емия, гипергаммаглобулинd456емия, по0d81вышенный у1195ровенc62dь IgG, опрe5d8еделяются различные аутоантитела, что3708 мbe42ожет вв68fcести в за1935блуждение по0d81 по0d81воду на84a0личия аутоиммунногf6efо гепаf6efтита. Характерно, что3708 на84a0 фонd456е медь-элиминирующей т2910ерапии отa3baмечается по0d81лна84a0я нормализ1af6ация уровнd456ей IgG и аутоантител. Очевидно, что3708 у всех больн0e58ых аутоиммунным геп86fcатитом, нd456е отa3baвечающихadda на84a0 иccedммуносупрессивную терапию, следует исcea8ключить БВК384c [8, 27].

Наибо6945лее из1af6в68fcестным клини0394ческим симптомом БВК384c яee40вляются кол6c8eьца Кайзера–Флейшера на84a0 радужной оболочке глаза1935 [11,e6bb 25, 28]705e. Основными лабораторными тес28ddтами, при859eменяемыми для42f0 диагf17fностики за193569aaболевания, яee40вляются по0d81каза1935тели обмена84a0 меaa90ди [29].

Церулоплазмин – беa4d0лок, синтезирующийся в пb129ечени, представляет со27aeбой р20daеагент острой фазы БВК384c. Снижение уров477bня церулоплазмина84a0 нd456е являd229ется о741bсновным диагностическим критерием за1935болac9aевания. Его субнормальные вели6724чины имеют низ1af6кую про635fгностическую зна84a0чимость, одна84a0ко коd068нцентрация ЦПН менd456ее 200 мг/л считается нd456еобходимым критерием для42f0 рассcd93мотa3baрения диагноза1935 БВК384c.

Нормальный или по0d81вышенный сы66a9воротa3baочный у1195ровенc62dь меaa90ди при859e сниженном зна84a0чении церулоплазмина84a0 свидетельствует об уbe60величении со27aeдержания м0379еди, нd456е связа1935нной в кро0b8aви с этим бе62bfлком, что3708 испо0d81льзуют в качестве диагностического тест0614аfa2a при859e БВК384c. У большинства нd456елеченых больн0e58ых у1195ровенc62dь меaa90ди пр484bевышает 50 м6560кг/дл (в норc82fме5–2ae712 м6560кг/дл). Данный по0d81каза1935тель мbe42ожет б4cd3ыть резко9a0a по0d81вышен в у6bf4словиях пече02dcночной нd456едоcd93статочности любойf879 этиологии.

Суточна84a0я эк4a26скреция меaa90ди с мочой56e9 бо6945лее 100 м6560кг (норма ≤40–50 м6560кг/сут) у пациентов с на84a0личием симп18d2томатики БВК384c расценивается как0893 по0d81ложительный диагнeeceостический тест0614.

Количественc62dное со27aeдержание меaa90ди в ткани пb129еченина84a0ибо6945лее информa0beативный диагнeeceостический тест0614. Его зна84a0чение выше 250 м6560кг/г сухого в68fcеса органа84a0 (норма – 150aca–55 м6560кг/г) являd229ется лучши72ebм по0d81дтверждением на84a0личия БВК384c. Одна84a0ко указа1935нный тест0614 редко испо0d81льзуется в клинической практике.

Для выb634явления харак0f0cтерных струк89dbтурных из1af6менd456ений в ЦНСd1ef целесо27aeоб7805разно испо0d81льзовать магнитно-резона84a0нсную или компьютерную том3ab8ографию головногf6efо мc6b5озга [25ea30]. Полезной мbe42ожет б4cd3ыть комплексна84a0я ДНК-диагностика в семьях пациентов, вc3adключающая по0d81иск на84a0ибо6945лее распространd456енных мутаций [31].

Лечение

Основным методоcd93м леченa45bия БВК384c являd229ется при859eменd456ение медь-элиминирующихadda прfbc9епаратов (хелатна84a0я те681bрапия) и со27ae4360блюдение строгой диеты со27ae сниженным количеством меaa90ди в рационd456е. В на84a0стоящее время при859e БВК384c испо0d81льзуются слdc20едующие комплексо27aeоб7805разующие препараты: D-b8a8пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и димеркапрол (Унитиол) [11,e6bb 32, 33]. Пe064ри прогрессировании пече02dcночной нd456едоcd93статочности рекомендуется проведение т6459рансплантации пb129ечени [11].

Из таблетированных лекарственc62dных сb7cdредств, при859eменяемых в на84a0стоящее время в Рb3a8оссии для42f0 леченa45bия БВК384c, за1935регистрированы препараты D-пеницилламина84a0 (в частности, Купренил). Механиз1af6м де5862йствия D-пеницилламина84a0 связа1935н с об7805раз0f83ованием хела558cтных комплексо27aeв с медbb47ью и элимина84a0цией ихadda с мочой56e9, индукцией синтеза1935 металлотa3baионd456еина84a0 и переводоcd93м внуee6bтриклеточной меaa90ди в нd456етоксичное со27aeстояние, увеличением внут8e1cриклеточногf6efо уров477bня глютатиона84a0, умен086cьшением воспаления и сни3b7eжением активности фиброгенd456еза1935. Лечебна84a0я доcd93за1935 препарата с6487оставляет 1–1,5 г/сут4aa5 (доcd93 4,0 г/сут4aa5) за1935 30 минут доcd93 еды в 3–446ac при859eема, по0d81ддерживающая доcd93за1935 – 0,75–1,0 г/сут4aa5 т5ad4акже в 3–446ac при859eема. Самостоятельна84a0я отa3baмена84a0 больным D-пеницилламина84a0 на84a0 фонd456е улучшения со27aeстояния мbe42ожет п2714риводить к развитию фульмина84a0нтногf6efо гепаf6efтита.

Механиз1af6м де5862йствия триентина84a0 (триэтилентетрамина84a0 дигидрохлорид) со27aeстоит в обра6f9cзовании хела558cтных комплексо27aeв с медbb47ью и элимина84a0ции ихadda с мочой56e9, а т5ad4акже снижении всасы41ecвания меaa90ди в ки0f4cшечнике. Доза1935 триентина84a0 с6487оставляет 1–2 г/сут4aa5 в 3 при859eема на84a0тощак.

Точка при859eложения прfbc9епаратов ц9b6bинка (оксид, суль6e64фат, ацетат) отa3baличается отa3ba т5ad4аковой D-пеницилламина84a0 и триентина84a0. Цинк связ05b7ывает медь в кишечbe52нике, в результате чег0219о по0d81следняя нd456е абсо27aeрбируется и выводится из1af6 организ1af6ма с калом918f. Терапия цинком мbe42ожет спо0d81со27aeбствовать отa3baрицательному бала109eнсу меaa90ди и снижbf90ать ее на84a0копление в организ1af6ме [32–34]. Механиз1af6м де5862йствия прfbc9епаратов ц9b6bинка при859e БВК384c обусл9f41овлен индукцией синтеза1935 металлотa3baионd456еина84a0 (медь-связывающий беa4d0лок, б3f29огатый цистеином, – эндоcd93генный хелатор металлов) в клетках эпителия тоd55cнкой кишки, а т5ad4акже в гепа3a4fтоцитах, и переводоcd93м меaa90ди в нd456етоксичное со27aeстояние. Доза1935 с6487оставляет 150 мг/сут4aa5 в 3 при859eема. Критериями эффективности леченa45bия яee40вляются: улучшение об3dd3щего со27aeстояния, уcdbbменьшение вырb679аженности висцеральной и нd456еврологической симп18d2томатики (ослабление гиперкинd456езов и экстрапирамидных сим2431птомов, снижение мышечногf6efо тоd44bнуса, улучшение координа84a0ции движеc1faний, артикуляции, по0d81черка, уcdbbменьшение тяжести в п8164равом по0d81дреберье), уcdbbменьшение уров477bня свободной меaa90ди в кро0b8aви, нормализ1af6ация другиf8f5х лабораторных по0d81каза1935телей [11,e6bb 32, 33].

Клиническое на84a0блюдение

Больной Б. 51 года по0d81ступил в отa3baделение хроническихadda за1935болеваний пb129ечени Гc56fБУЗ МКНЦddcc ДЗМ с явлениями за1935торможенности и спутанности со27aeзна84a0ния. Пe064ри осмотa3baре – отa3baеки ногf6ef0eb1, увеличение животa3baа, шаткость по0d81ходки, по0d81слабление стула.

Из ана84a0мнd456еза1935: пациент родился в Москве, об7805разование в4138ысшее, военнослужащий, жена84a0т, им6ee5еет двух доcd93черей. Наслеd9ceдственc62dность нd456е отa3baягощена84a0. За2fe6болел остро около 30 лет на84a0за1935д (в вd96dозрасте 21 год9bf6а), кbe16огда по0d81сле у67c2частия в ликвидации по0d81следствий аварии на84a0 ЧАЭСb97e отa3baметил по0d81явление выра90b4женной слабости, гиперпигментацию кожи,0495 отa3baеки, асцит, разc91fвитие нd456еврологической симп18d2томатики в виде афазии и адина84a0мии. Пe064ри обследоcd93вании было обна84a0ружено вари2c72козное расширение венc62d пищ844cевода, что3708 по0d81зволило с0678формулировать диагн2ad2оз цирроза1935 пb129ечени. После выb634явления с34b5ниженногf6efо уров477bня церулоплазмина84a0 и колец Кайзера–Флейшера бол9045ьному был по0d81ставлен диагн2ad2оз «болезнь Вильсо27aeна84a0–Коновалова, абдоcd93мина84a0льна84a0я формa0beа, стадия цирроза1935 пb129ечени». Начата те681bрапия Купр8c81енилом с по0d81ложительным эффектом (регресс нd456еврологической симп8bbeтоматики, асцита).

В дальнd456ейшем пациент чувced7ствовал себя впо0d81лнd456е удоcd93влетворительно, вел активный об7805раз жиз1af6ни. С 200825d7 г. (через 15 лет с моменefdaта ма8c2cнифестации за1935болac9aевания) стал5e24 «за1935бывать» при859eнимать Купр8c81енил (перерывы в при859eеме доcd93 нd456есколькихadda днd456ей). К врачам нd456е обращался, что3708 объя1b9bснял большой за1935груженностью на84a0 работa3baе.

С конца810b февраля 2016 г. пациент стал5e24 отa3baмечать по0d81явление отa3baеков ногf6ef0eb1, со27aeнливость и общ8a61ую слабость, при859eступо0d81в на84a0рушения со27aeзна84a0ния по0d81 тиb16eпу пече02dcночной энцефалопатии, рf8d7азвился психaddaотa3baический эпиз1af6од (нd456е по0d81мнил произ1af6ошедшие со27aeбытия, нd456е узна84a0вал женуa3e2, был агрессивным). Нап8af5равлен на84a0 стациона84a0рное ле5420чение в Гc56fБУЗ МКНЦddcc ДЗМ для42f0 кор543bрекции т2910ерапии.

Пe064ри по0d81ступлении со27aeстояние среднd456ей стd24dепени тяжести. Астенического тел489cосложения, нормальногf6efо питания, в68fcес – 73 кгc09d, рост – 182 см, индекс массы8aaf тела – 229abf,0 кг/м2. Созна84a0ние со27aeхранd456ено, за1935торможен. Тест связ4699и чисел – бо6945лее 120 секунд. Речь4131 скандированна84a0я.

В кистя16dcх рук хореоатетоидные дc71dвижения. Кожа и склер3260ы субиктеричны. Множественc62dные со27aeсудистые звездоcd93чки на84a0 кожеeb5d. Периферические лимфатические узл5a8eы нd456е увеличены. Вы75ceраженные отa3baеки голенd456ей и стоп. Мышечна84a0я си4ffdстема – без осо27aeбенностей. Пe064ри аускультации – дыхание везикулярное, хрипо0d81в нd456ет, ча2d3cстота дыха8ab7тельных движений – 14 в минуту. Тон5f01ы сердца при859eглушены, ритмfa50 правильный, ча2d3cстота с59bdердечных со27aeкращений – 80 в минуту, арте5b7bриальное давление – 124f360/80 мм рт.ст. Слиз1af6истая оболочка по0d81лости ртаcd96 розовая, чистая. Языe57aк влажный, чистый. Животa3ba увеличен в раf6f5змере за1935 счет метеориз1af6ма и асцита. Пе86b6чень выступает на84a0 2 см из1af6-по0d81д п6f2eравого края реберной ду43e1ги, плотa3baна84a0я, безболезнd456енна84a0я. С09c6елезенку пальпировать нd456е удалоceceсь из1af6-за1935 увеличенногf6efо животa3baа. Диурез отa3baрицательный.

Осмотa3baр окулиста: кол6c8eьца Кайзера–Флейшнd456ера нd456е обна84a0ружены.

В клиническом ана84a0лиз1af6е кро0b8aви: приз1af6на84a0ки анd456емии (у1195ровенc62dь гемоглобина84a011b937,6 г/л, количество эри27c7троцитов – 3,7×1012/л), протa3baромбин – 85,5%.

В биохимическом ана84a0лиз1af6е кро0b8aви: нd456езна84a0чительный цитолиз1af6 3537СТ и АЛТ менd456ее 1,5 нормальных зна84a0чений), выраженна84a0я гипо0d81альбуминd456емия (25f222,4 г/л). Уровенc62dь церулоплазмина84a0 в сыворотa3baке кро0b8aви снижен доcd93 11b937,6 мг/дл, у1195ровенc62dь меaa90дидоcd93 22,4f0a4 м6560кг/дл (норма доcd93 150 м6560кг/л). Суточна84a0я эк4a26скреция меaa90ди с мочой56e9172,ab534 м6560кг/л и 3b3fe10,8 м6560кг/сут (норма – менd456ее 40–50 м6560кг/сут).

По да6cdcнным ультр9824азвукового исследоcd93вания, выявлены приз1af6на84a0ки по0d81ртаcd96льной гипертензии. Пe064ри проведении эзофагогастродуоденоскопии обна84a0ружено вари2c72козное расширение венc62d пищевода 2-й стd24dепени (по0d81 Soehendra).

Лечение Купренилом было вd789озобновлено в суточной доcd93зе 1500 мг (6 таблеток) по0d81д контр963aолем суточной экскреции меaa90ди с мочой56e9 в со27aeчетании с Цинктералом (цинка сульфат) по0d81 620 мг в сутк5adfи. Также проводилась те681bрапия альбумином, диуретиками – спиронолактоном в со27aeчетании с фуросемидоcd93м (по0d81д контр963aолем в68fcеса и диуреза1935), L-аспартаcd96т-L-орнитином (внутривенc62dно по0d81 20 мл/с1c27ут, в дальнd456ейшем – в виде грануa7e4лята по0d81 6 г/сут4aa5), ингибиторами протa3baонной по0d81мпы.

На фонd456е провdb57одимого леченa45bия самочувствие па8ef5циента улучшилось: при859eступы на84a0рушения со27aeзна84a0ния нd456е по0d81вторялись, стал5e24а менd456ее выра90b4женной за1935торможенность (тест0614 связ4699и чисел – 48 секунд), регрессировал отa3baечный синдром (отa3baеки ногf6ef купированы, зна84a0чительно ум4284еньшился асцит), по0d81 да6cdcнным лабораторногf6efо обследоcd93вания – купирование явлений холестаза1935, нормализ1af6ация по0d81каза1935телей альбумина84a0. Больной был выпи801dсан в удоcd93влетворительном со27aeстоянии. Осо27aeбенностью данногf6efо слу162eчая являd229ется эффективное при859eменd456ение L-аспартаcd96т-L-орнитина84a0, коea9aторый в со27aeчетании с хaacfелатирующей терапией воздействует на84a0 явления энцефалопатии.

Таким об7805разом, при859eведенное кли46ffническое на84a0блюдение иллюстрирует одинedb6 из1af6 клинff6cическихadda вариаfb75нтов БВК384c, харак0f0cтериз1af6ующийся лате73f2нтным течением (доcd93 20 лет), декомпенсацией цирроза1935 пb129ечени и по0d81явлением выра90b4женной нd456еврологической симп18d2томатики на84a0 фонd456е сниже095aния при859eверженности лечению.

Список литературы

1. Huster D. Wilson disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24:531–39.

2. Reilly M., Daly L., Hutchinson M. An epidemiological study of Wilson’s disease in the Republic of Ireland. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993;56:298–300.

3. Merle U., Weiss K., Eisenbach C., Tuma S., Ferenci P., Stremmel W. Truncating mutations in the Wilson disease gene ATP7B are associated with very low serum ceruloplasmin oxidase activity and an early onset of Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2010;10:8.

4. Wilson disease mutation database. Available from: http://www.wilsondisease.med. ualberta.ca//database.asp

5. Coffey A., Durkie M., Hague S., McLay K., Emmerson J., Lo C., Klaffke S., Joyce C.J., Dhawan A., Hadzic N., Mieli-Vergani G., Kirk R., Elizabeth Allen K., Nicholl D., Wong S., Griffiths W., Smithson S., Giffin N., Taha A., Connolly S., Gillett G.T., Tanner S., Bonham J., Sharrack B., Palotie A., Rattray M., Dalton A., Bandmann O. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476–87.

6. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M., Tanzi R.E., Chernov I., Devoto M., Brzustowicz L.M., Cayanis E., Vitale E., Russo J.J. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):338–43.

7. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I., Pellequer J.L., Wasco W., Ross B., Romano D.M., Parano E., Pavone L., Brzustowicz L.M. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):344–50.

8. Rosencrantz R., Schilsky M. Wilson disease: pathogenesis and clinical considerations in diagnosis and treatment. Semin. Liver Dis. 2011;31:245–59.

9. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дистрофия. M., 1960. 556 с.

10. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U., Szalay F., Gromadzka G., Yurdaydin C., Vogel W., Bruha R., Schmidt H.T., Stremmel W. Late onset Wilson disease. Gastroenterology. 2007;132:1294–98.

11. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J. Hepatol. 2012;56(3):671–85.

12. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Шапошникова Н.А. Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;7:108–11.

13. Iorio R., D’Ambrosi M., Mazzarella G., Varrella F., Vecchione R., Vegnente A. Early occurrence of hypertransaminasemia in a 13-month-old child with Wilson disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003;36:637–38.

14. Roberts E.A., Schilsky M.L.; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089–111.

15. Cairns J.E., Williams H.P., Walshe J.M. «Sunflower cataract» in Wilson’s disease. Br. Med. J. 1969;3:95–6.

16. Przybyłkowski A., Gromadzka G., Chabik G., Wierzchowska A., Litwin T., Członkowska A. Liver cirrhosis in patients newly diagnosed with neurological phenotype of Wilson’s disease. Funct. Neurol. 2014;29(1):23–9.

17. Lin L., Wang D., Ding N., Zheng C. Hepatic Manifestations in Wilson’s Disease: Report of 110 Cases. Hepatogastroenterology. 2015;62(139):657–60.

18. Svetel M., Potrebic A., Pekmezovic T., Tomic A., Kresojevic N., Jesic R., Dragasević N., Kostić V.S. Neuropsychiatric aspects of treated Wilson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2009;15:772–75.

19. Srinivas K., Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K., Arunodaya G.R., Janardhana Reddy Y.C., Khanna S. Dominant psychiatric manifestations in Wilson’s disease: a diagnostic and therapeutic challenge! J. Neurol. Sci. 2008;266(1–2):104–8.

20. Corte C.D., Mosca A., Vania A., Alterio A., Anna А., Nobili V. Pediatric liver diseases: current challenges and future perspectives. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016;10:255–65.

21. Wang H., Zhou Z., Hu J., Han Y., Wang X., Cheng N., Wu Y., Yang R. Renal impairment in different phenotypes of Wilson disease. Neurol. Sci. 2015;36(11):2111–15.

22. Factor S.M., Cho S., Sternlieb I., Scheinberg I.H., Goldfischer S. The cardiomyopathy of Wilson’s disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. 1982;397:301–11.

23. Weizman Z., Picard E., Barki Y., Moses S. Wilson’s disease associated with pancreatitis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1988;7:931–33.

24. Klee J.G. Undiagnosed Wilson’s disease as cause of unexplained miscarriage. Lancet. 1979;2(8139):423.

25. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P., Grimm G., Pabinger I., Madl C.H., Maier-Dobersberger T., Herneth A., Dragosics B., Meryn S., Knoflach P., Granditsch G., Gangl A. Wilson´s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology. 1997;113:212–18.

26. Lembowicz K., Kryczka W., Walewska-Zielecka B., Kubicka J. Wilson’s disease coexisting with viral hepatitis type C: a case report with histological and ultrastructural studies of the liver. Ultrastruct. Pathol. 1999;23(1):39–44.

27. Gaffney D., Fell G., O’Reilly D. Wilson’s disease: acute and presymptomatic laboratory diagnosis and monitoring. J. Clin. Pathol. 2000;53(11):807–12.

28. Merle U., Eisenbach C., Weiss K.H., Tuma S., Stremmel W. Serum ceruloplasmin oxidase activity is a sensitive and highly specific diagnostic marker for Wilson’s disease. J. Hepatol. 2009;51:925–30.

29. Frommer D.J. Urinary copper excretion and hepatic copper concentrations in liver disease. Digestion. 1981;21:169–78.

30. van Wassenaer-van Hall H.N., van den Heuvel A.G., Algra A., Hoogenraad T.U., Mali W.P. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical correlation. Radiology. 1996;198:531–36.

31. Ferenci P. Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:726–33.

32. Członkowska A., Litwin T., Karliński M., Dziezyc K., Chabik G., Czerska M. D-penicillamine versus zinc sulfate as first-line therapy for Wilson’s disease. Eur. J. Neurol. 2014;21(4):599–606.

33. Wiggenlinkhuizen M., Tilanus M.E.C., Bollen C.W. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29:947–58.

34. Hoogenraad T.U., Koevoet R., de Ruyter Korver E.G. Oral zinc sulphate as longterm treatment in Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Eur. Neurol. 1979;18:205–11.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.В. Винницкая – д.м.н., ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы; тел. 8 (495) 304-30-39; e-mail: evinn@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь