Болезнь Вильсона–Коновалова: современные методы диагностики и лечения

23.12.2016
Просмотров: 775

(1) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы (2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург (3) ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента» ДЗМ, Москва

В статье приведены данные об этиологии, патогенезе, классификации, клинике и лечении болезни Вильсона–Коновалова (БВК; гепатолентикулярная дегенерация). Подчеркивается, что основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. Описан сложный случай собственного клинического наблюдения БВК у мужчины 51 года. Данный случай иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.

Введение

Болезнь Вильсо8da1н60fcа–Коновалова 903fВК), или гепатолентикулярн60fcая дегc626ене528fрация, – моног1fb6енное н60fcаслеf53cдств9e65енное заe0a7болевание, передающееся по7b26 аутосо8da1мно-рецессивному типуb363, в основе кот25a9орого леb3a5жит н60fcарушение обмен60fcа ме8c4bди,c652 пр6ee7иводящее к из0b67б602eыточному ее н60fcакоплению в пfb1fечени, го7066ловном мозг82f3е, по7b26чках и рог22d4овице, реже в д059bруги3d15х орган60fcах, пр6ee7и сниe6dbженной экскреции ме8c4bди с ж1c0aелчью [1]. Забо6c1eлевание имееe581т прогрессирующий хаa06fрактер и со8da1провождается снижe4b4ением качества и проb935дcd97олжительности жиз0b67ни. Впервые БВКe765 описан60fcа К. We45dilson в 1912 г. и была обоз386cн60fcачен60fcа как5a11 заe0a7болевание, имею5fa7щее безусловный фатальный и2498сход. За истекшие 100 лет раскрыты патогe681ене528fтические механиз0b67мы заe0a726e6болевания, рcd2eазработ25a9аны методы леченffe5ия, по7b26зволяющие н60fcа десятилетия прод074eлить жиз0b67нь п8f2bациентам с БВКe765.

БВКe765 от25a9c794носится к редким заe0a7бо20b9леваниям. Распростране528fнность ее, по7b26 данны09f3м Orphanet, со8da1ста0f21вляет 1–9 сac3eлучаев н60fcа 100 тыс. н60fcаселения (в средне528fм 1 н60fcа 25 ты78e0с.), ежегодн60fcая час6264тота выf5c0явления новых сac3eлучаевот25a9 1 н60fcа 30 тыс. дcd97о 1 н60fcа 100 тыс. н60fcаселения. Нос79f9ителем дефектног1fb6о гетерозигот25a9ног1fb6о ген60fcа, по7b26 ориентировочным оценc9a9кам, являеd035тся каждый 90–1d23100-й (1%) человек [21db5]. Клиническая манифестация заe0a726e6болевания, как5a11 правило, проис090eходит в ранне528fм воз8debрасте. В от25a9дельных сл447eучаях дебют БВКe765 н60fcаблюдается в бc710олее по7b26здне528fм возр720dастепо7b26сле 50 лет.

Этиология и патогене528fз

Приe9e4чиной возникнов9e65ения БВКe765 являюc2c0тся мутации ген60fcа ATP7199cB, к868aот25a9орый кодирует медь-транспо7b26ртирующую АТФазу Р-типа [3].39c1 Ген распо7b26ложен н60fcа хромосо8da1ме 13 в регионе528f 13q14.3. Изв6716естно бc710олее 700 разa4e0личных мутаций ATP7B [4a1ac]. Аf3e2ТФазаe0a7 7А и Аf3e2ТФазаe0a7 7В – это ферменты, об8e9dеспечивающие транспо7b26рт ме8c4bди в организ0b67ме. Аf3e2ТФазаe0a7 7А обн60fcаружен60fcа в энтер6011оцитах и со8da1судистом сплет6d17ении головног1fb6о мозe5ddга, он60fcа участвует в проце223dссах вс6196асывания ме8c4bди в кишечнике и пронff9fикнов9e65ении ее в голов83ffной мозг. АТ5184Фазы 7В представлен60fcа в ге7d1cпатоцитах и капиллярах мозe5ddга [5], он60fcа осуще1459ствляет транспо7b26рт ионов ме8c4bди из0b67 клеток и участвует в обра2065зовании из0b67 апо7b26-церулоплазмин60fcа функцион60fcально активног1fb6о церулоплазмин60fcа, к868aот25a9орый заe0a7тем выделяется в кровь [6]. Аf3e2ТФазаe0a7 7В обеспечивает выb6cdведение ме8c4bди из0b67 орг6997аниз0b67ма. Дефицит этого фе5417рмента н60fcарушает выb6cdведение ме8c4bди из0b67 головног1fb6о мозe5ddга в кровь, из0b67 кровc962и в ж1c0aелчь и далее с калом из0b67 организ0b67ма, что8020 пр6ee7и27cdводит к н60fcакоплению ме8c4bди в пfb1fечени, селезенке, по7b26чках, го7066ловном мозг82f3е, рог22d4овице, хрус0343талике глазаe0a7 и д059bруги3d15х орган60fcах. Н3db8акопление ме8c4bди в пfb1fечени вызывает н5bc7екроз гепат70c5оцитов, воспаление, фиброз, пef87ролиферацию желчных прот25a9оков и цирроз; в го7066ловном мозге – н5bc7екроз не528fйронов с об1e66разованием по7b26лостей (кист) [7]a709. Разрушение гепатоцитов влb9d6ечет заe0a7 со8da1бой зн60fcачительный выброс ме8c4bди в кровь, что8020 м79b7ожет пр6ee7и27cdводить к по7b26вышению ее концентрации в плазме кровc962и, мe8c3едь-индуцированному гемолиз0b67у, фульмин60fcантной пече2c4aночной не528fдcd97остаточности [8].

Классификация

В Россиdf6bи п8a8bриоритетной являеd035тся классификация, предложенн60fcая Н.В. Коноваловым [9],a322 со8da1гласно кот25a9орой выде1c8dляют 5 форм БВКe765, из0b67 кот25a9орых оb1eaсновными являюc2c0тся абдcd97омин60fcальн60fcая и церебральн60fcая. Абдcd97омин60fcальн60fcая форма200d м79b7ожет проявляться самос6074тоятельным мног1fb6овариабельным спектром си5779мптомов по7b26ражения пfb1fечени. Вари12a1антами церебральной формы являюc2c0тся ригидно-аритмf033о-гиперкине528fтическая, дрожательно-ригидн60fcая, дрожательн60fcая и экстрапирамиднокорковая.

Клиническая картин60fcа

Течение БВКe765 можно разделить н60fcа две стади64c2и: лаbf12тентную и стce5dадию к669cлинически3d15х прояca27влений. Приe9e4 ла844aтентной стади64c2и клиническая сиf66fмптоматика от25a9сутствует, приз0b67н60fcаки заe0a7боd92eлевания и н60fcакопления ме8c4bди в организ0b67ме выявляюc2c0тся только пр6ee7и ла44baбораторном обследcd97овании. У не528fкce7cот25a9орых пациентов БВКe765 м5a93анифестирует гемолитической ане528fмией, лей9453копенией и тромбоцитопенией, не528f0da3фропатией по7b26 типуb363 тубулb16cярног1fb6о не528fфрита [9, 1f7c30]. Приe9e4 эффективном леченf64dии дcd97опо7b26лнительно выде1c8dляют стce5dадию от25a9рицательног1fb6о баланса ме8c4bди. В курабельных сл447eучаях н60fcаблюдается регресс к669cлинически3d15х и лабораторных прояca27влений заe0a7боd92eлевания [d4dc11, 12].

У детей с дефектным геном АТ5184Фазы 7В медь первон60fcачально н60fcачин60fcает н60fcакапливаться в пfb1fечени сразу по7b26сле р0422ождения. Именно по7b26этому у детей БВКe765 обычн31a8о м5a93анифестирует од2507ним из0b67 в1729ариантов по7b26ражения пfb1fечени (абдcd97омин60fcальн60fcая форма200d), кот25a9орое клинически проя0a4bвляется в возр720dасте с6449тарше 4–5 лет, хe691от25a9я практически с р0422ождения у ни3d15х ре1b2aгистрируется умеренно по7b26вышенный уро5a48в9e65ень трансамин60fcаз [13]. З7e4cатем по7b26сле «н60fcасыщения» пfb1fечени м3288едью, что8020 в части сac3eлучаев проис090eходит бессимптомно, он60fcа п2772ерераспределяется сис3833темно, н60fcакапливаясь пр7dc2ежде все99bcго в Ц5a61НС472d, что8020 ведет к развитию не528fйропси3d15хической с7f53имптоматики, кот25a9орая чаще все99bcго развивается по7b26сле 241ac0–30 лет [14]. В роговице н60fcакопление ме8c4bди проис090eходит по7b26сле «н60fcасыщения» ею пfb1fечени и по7b26чти одновременно с по7b26явлением не528fйропси3d15хически3d15х из0b67мене528fний. У части б50dfольных развивается медн60fcая «по7b26дсо8da1лне528fчн60fcая» катаракта [15].

У пациентов с БВКe765 м79b7ожет вс83c7тречаться лю1a44бое по7b26ражение пfb1fечени, пр6ee7и5a83чем «печеночные» проявления мог44ebут опережать разви9201тие не528fвро7ee6логически3d15х си5779мптомов. Выраженность по7b26ражения пfb1fечени м79b7ожет варь6a2aироваться от25a9 бессимптомног1fb6о тb576ечения дcd97о фульмин60fcатной пече2c4aночной не528fдcd97остаточности и дек85f8омпенсированног1fb6о циррозаe0a7 [16, 17].

Для БВКe765 хаa06fрактерно разнообра2a6fзие не528fвро7ee6логически3d15х, по7b26веденчески3d15х и пси3d15хиатрически3d15х си5779мптомов различной сте2093пени вы67f0раженностиот25a9 не528fзн60fcачительных дcd97о стремительно н60fcарастающи3d15х и пр6ee7иводящи3d15х заe0a7 корот25a9кое время к по7b26лной инвалидиз0b67ации. Не652cврологические проявления БВКe765 обычн31a8о выявляюc2c0тся в возр720dасте 10–35 лет, одн60fcако из0b67весb0d1тны случаи манифab1eестации в бc710олее по7b26здне528fм воз8debрасте. Клиника вклю7d71чает дистонии, атак4817сии, тр9358емор, ранний паркинсо8da1низ0b67м с гипо7b26кине528fзией. Наибc710олее чаd218стыми являюc2c0тся так4817ие симfb30птомы, как5a11 диз0b67артрия, саливdbdaация, н60fcарушение мелкой мот25a9о472dрики и ходьбы, тb2bcремор [18].

Нарушения по7b26ведения и пси3d15хики не528f только типичны д0685ля БВКe765, но и в ряде27db сac3eлучаев мог44ebут предшествовать «пече884fночным» и не528fврологическим сим1c18птомам. У детей сниc92aжается успеваемость в школc4e8е, от25a9мечаются от25a9ставание пси3d15х5a8cического развития, из0b67мене528fния личн384eости, лабильное н60fcастроение, не528fадекватное по7b26ведение, маниакально-депрессивные про01d6явления. Начальные симптомы час6264то ошибочно оцениваются как5a11 по7b26веденческие проблемы, связаe0a7нные с пубер27f6татным периодcd97ом. Развернутые пси3d15хозы с пси3d15хопродуктивной симптоматикой не528f типичны д0685ля БВКe765 [18, 19].

Изв6716естно, что8020 у 15% пациентов н60fcачальным приз0b67н60fcаком БВКe765 м79b7ожет бaeb8ыть Кумбс-не528fгативн60fcая гемолитическая ане528fмия. Эпиз0b67оды гемолиз0b67а бы899aвают как5a11 острыми, так4817 и хроническими, мог44ebут носить по7b26вторяющийся хаa06fрактер. Тяжелый гемолиз0b67 обычн31a8о связаe0a7н с сер1ba5ьезным по7b26ражением пfb1fечени. Мca7dассивный распад гепатоцитов пр6ee7и27cdводит к высвобождению больd562шого количества депо7b26нированной ме8c4bди,c652 кот25a9орая усиливает гемолиз0b67 [20].

С БВКe765 ассо8da1циированы различные н60fcарушения функции по7b26чек. В результате токсического дd5caействия ме8c4bди развивается дисфc181ункция проксимальных и/или д01f6ис0343тальных кан60fcальцев. Снижается величин60fcа клубочковой фильтрации. Дисd94bтальный тубулярный ацидcd97оз являеd035тся фактором, предраспо7b26лагающим к развитию не528fфролитиазаe0a7 [21].

Симптомы по7b26ражения д059bруги3d15х органов и сис3833тем д0685ля БВКe765 не528fхаa06fрактерны, но в ряде27db сac3eлучаев мог44ebут вс83c7тречаться аритмf033ии и карди3080омиопатии [22], панкреатит и вне528fшне528fсекреторн60fcая не528fдcd97остаточность по7b26джелудcd97очной железы [23], х2c9fолелитиаз, медь-индуцированный рабдcd97омиолиз0b67, остеопо7b26роз и остеомаляция, артри8149т и артралгия, аме6b5cнорея, самопроиз0b67вольный аборт [d4dc11, 24].

Диагностика

О диаг1366нозе БВКe765 вс0b53егда не528fобходимо думать в тех сл447eучаях, когда4633 у молодcd97ого п8f2bациента имееe581т место со8da1четb24eание приз0b67н60fcаков по7b26ражения пfb1fечени и не528fрвной сис3833темы, гемолитической ане528fмии, выявляюc2c0тся коль0286ца Кайзера–Флейшера н60fcа радужной оболочке глазаe0a7, пр6ee7исутствует со8da1от25a9ветствующий семейb8b3ный ан60fcамне528fз [d4dc11, 25c0ca]. Следует по7b26мнить, что8020 н60fcа ранне528fй стади64c2и БВКe765 и пр6ee7и не528fактивном циррозе пfb1fечени печеночные пробы мог44ebут бaeb8ыть в нор5a3dме или минимально из0b67мене528fнными, а приз0b67н60fcаки по7b26ражения Ц5a61НС и коль0286ца Кайзера–Флейшера от25a9сутствуют у 50% так4817и3d15х б50dfольных [14]. В литерf1dbатуре встречаются описания с253cочетания БВКe765 с друг8825ими заe0a7боd92eлеваниями пfb1fечени, н60fcапр6ee7имер с хроническим г76fbепатитом С [26].

У б50dfольных абдcd97омин60fcальной фо9c7aрмой БВКe765 мог44ebут н60fcаблюдаться гиперпрот25a9еине528fмия, гипергаммаглобулине528fмия, по7b26вышенный уро5a48в9e65ень IgG, опe28fределяются различные аутоантитела, что8020 м79b7ожет ввесb0d1ти в заe0a7блуждение по7b26 по7b26воду н60fcаличия аутоиммунног1fb6о гепаa9f3тита. Характерно, что8020 н60fcа фоне528f медь-элиминирующей т3b4bерапии от25a9мечается по7b26лн60fcая нормализ0b67ация уровне528fй IgG и аутоантител. Очевидно, что8020 у всех б50dfольных аутоиммунным г76fbепатитом, не528f от25a9вечающи3d15х н60fcа иa062ммуносупрессивную терапию, следует иc59fсключить БВКe765 [8, 27].

Наибc710олее из0b67весb0d1тным клин34b4ическим симптомом БВКe765 являюc2c0тся коль0286ца Кайзера–Флейшера н60fcа радужной оболочке глазаe0a7 [d4dc11, 25, 28].3180 Основными лабораторными тес3f9dтами, пр6ee7именяемыми д0685ля диаd9ecгностики заe0a726e6болевания, являюc2c0тся по7b26казаe0a7тели обмен60fcа ме8c4bди [29].

Церулоплазмин – бел39c1ок, синтезирующийся в пfb1fечени, представляет со8da1бой реа727eгент острой фазы БВКe765. Снижение уроa6eeвня церулоплазмин60fcа не528f являеd035тся ос23faновным диагностическим критерием заe0a7боd92eлевания. Его субнормальные вел244eичины имеют низ0b67кую про906cгностическую зн60fcачимость, одн60fcако концеce34нтрация ЦПН мене528fе 200 мг/л считается не528fобходимым критерием д0685ля рассadfaмот25a9рения диагнозаe0a7 БВКe765.

Нормальный или по7b26вышенный с3630ыворот25a9очный уро5a48в9e65ень ме8c4bди пр6ee7и сниженном зн60fcачении церулоплазмин60fcа свидетельствует об увел53a3ичении со8da1держания ме8c4bди,c652 не528f связаe0a7нной в кровc962и с этим белb353ком, что8020 испо7b26льзуют в качестве диагностического т43b2еста пр6ee7и БВКe765. У большинства не528fлеченых б50dfольных уро5a48в9e65ень ме8c4bди пf197ревышает 50 мк9742г/дл (в нор5a3dме5–121382 мк9742г/дл). Данный по7b26казаe0a7тель м79b7ожет бaeb8ыть резfc88ко по7b26вышен в уb106словиях пече2c4aночной не528fдcd97остаточности лю7d85бой этиологии.

Суточн60fcая экaf8fскреция ме8c4bди с м76d9очой бc710олее 100 мк9742г (норма ≤40–50 мк9742г/сут) у пациентов с н60fcаличием симпт4f16оматики БВКe765 расценивается как5a11 по7b26ложительный дba68иагностический тест8b67.

Количеств9e65енное со8da1держание ме8c4bди в ткани пfb1fеченин60fcаибc710олее информа200dтивный дba68иагностический тест8b67. Его зн60fcачение выше 250 мк9742г/г сухого весb0d1а орган60fcа (норма – 15452b–55 мк9742г/г) являеd035тся лучшc24dим по7b26дтверждением н60fcаличия БВКe765. Одн60fcако указаe0a7нный тест8b67 редко испо7b26льзуется в клинической практике.

Для выf5c0явления хаa06fрактерных с1fecтруктурных из0b67мене528fний в Ц5a61НС целесо8da1обра2a6fзно испо7b26льзовать магнитно-резон60fcансную или компьютерную томо5a1eграфию головног1fb6о мозe5ddга [30].6f45 Полезной м79b7ожет бaeb8ыть комплексн60fcая ДНК-диагностика в семьях пациентов, включ8639ающая по7b26иск н60fcаибc710олее распростране528fнных мутаций [31].

Лечение

Основным методcd97ом леченffe5ия БВКe765 являеd035тся пр6ee7имене528fние медь-элиминирующи3d15х препad55аратов (хелатн60fcая тера9410пия) и с6743облюдение строгой диеты со8da1 сниженным количеством ме8c4bди в рационе528f. В н60fcастоящее время пр6ee7и БВКe765 испо7b26льзуются следedc0ующие комплексо8da1обра2a6fзующие препараты: D-пcdf1еницилламин, триентин, тетратиомолибдат и димеркапрол (Унитиол) [d4dc11, 32, 33]. Приe9e4 прогрессировании пече2c4aночной не528fдcd97остаточности рекомендуется проведение траf5b6нсплантации пfb1fечени [11].

Из таблетированных лекарств9e65енных срcdb0едств, пр6ee7именяемых в н60fcастоящее время в Россиdf6bи д0685ля леченffe5ия БВКe765, заe0a7регистрированы препараты D-пеницилламин60fcа (в частности, Купренил). Механиз0b67м дd5caействия D-пеницилламин60fcа связаe0a7н с об1e66разованием хе786bлатных комплексо8da1в с м3288едью и элимин60fcацией и3d15х с м76d9очой, индукцией синтезаe0a7 металлот25a9ионе528fин60fcа и переводcd97ом внутрcf1fиклеточной ме8c4bди в не528fтоксичное со8da1стояние, увеличением внутbe14риклеточног1fb6о уроa6eeвня глютатион60fcа, у9f58меньшением воспаления и снижe4b4ением активности фиброгене528fзаe0a7. Лечебн60fcая дcd97озаe0a7 препарата со8da1ста0f21вляет 1–1,5 г/5266сут (дcd97о 4,0 г/5266сут) заe0a7 30 минут дcd97о еды в 3–47cc2 пр6ee7иема, по7b26ддерживающая дcd97озаe0a7 – 0,75–1,0 г/5266сут так4817же в 3–47cc2 пр6ee7иема. Самостоятельн60fcая от25a9мен60fcа больным D-пеницилламин60fcа н60fcа фоне528f улучшения со8da1стояния м79b7ожет пр6ee7и27cdводить к развитию фульмин60fcантног1fb6о гепаa9f3тита.

Механиз0b67м дd5caействия триентин60fcа (триэтилентетрамин60fcа дигидрохлорид) со8da1стоит в обра2065зовании хе786bлатных комплексо8da1в с м3288едью и элимин60fcации и3d15х с м76d9очой, а так4817же снижении вс6196асывания ме8c4bди в киш1859ечнике. Дозаe0a7 триентин60fcа со8da1ста0f21вляет 1–2 г/5266сут в 3 пр6ee7иема н60fcатощак.

Точка пр6ee7иложения препad55аратов ц6abfинка (оксид, с2c2fульфат, ацетат) от25a9личается от25a9 так4817овой D-пеницилламин60fcа и триентин60fcа. Цинк свяc262зывает медь в к2825ишечнике, в результате чег690eо по7b26следняя не528f абсо8da1рбируется и выводится из0b67 организ0b67ма с кал2349ом. Терапия цинком м79b7ожет спо7b26со8da1бствовать от25a9рицательному ба0b73лансу ме8c4bди и сни8e59жать ее н60fcакопление в организ0b67ме [32–34]. Механиз0b67м дd5caействия препad55аратов ц6abfинка пр6ee7и БВКe765 обd274условлен индукцией синтезаe0a7 металлот25a9ионе528fин60fcа (медь-связывающий бел39c1ок, богdad9атый цистеином, – эндcd97огенный хелатор металлов) в клетках эпителия тон64cfкой кишки, а так4817же в ге7d1cпатоцитах, и переводcd97ом ме8c4bди в не528fтоксичное со8da1стояние. Дозаe0a7 со8da1ста0f21вляет 150 мг/5266сут в 3 пр6ee7иема. Критериями эффективности леченffe5ия являюc2c0тся: улучшение общегa7b7о со8da1стояния, уменьb66fшение вы67f0раженности висцеральной и не528fврологической симпт4f16оматики (ослабление гиперкине528fзов и экстрапирамидных си5779мптомов, снижение мышечног1fb6о тонe740уса, улучшение координ60fcации движе4515ний, артикуляции, по7b26черка, уменьb66fшение тяжести в правоa8b3м по7b26дреберье), уменьb66fшение уроa6eeвня свободной ме8c4bди в кровc962и, нормализ0b67ация д059bруги3d15х лабораторных по7b26казаe0a7телей [d4dc11, 32, 33].

Клиническое н60fcаблюдение

Больной Б. 51 года по7b26ступил в от25a9деление хронически3d15х заe0a7болеваний пfb1fечени ГБУЗe0c9 МКb64bНЦ ДЗМ с явлениями заe0a7торможенности и спутанности со8da1зн60fcания. Приe9e4 осмот25a9ре – от25a9еки ног1fb65819, увеличение живот25a9а, шаткость по7b26ходки, по7b26слабление стула.

Из ан60fcамне528fзаe0a7: пациент родился в Москве, обра2a6fзование вы2c17сшее, военнослужащий, жен60fcат, имееe581т двух дcd97очерей. Н9452аследств9e65енность не528f от25a9ягощен60fcа. Забол073fел остро около 30 лет н60fcазаe0a7д (в возр720dасте 21 гe711ода), когда4633 по7b26сле учасc2e3тия в ликвидации по7b26следствий аварии н60fcа ЧАЭС8e17 от25a9метил по7b26явление выр7fb5аженной слабости, гиперпигментацию кожabe8и, от25a9еки, асцит, разви9201тие не528fврологической симпт4f16оматики в виде афазии и адин60fcамии. Приe9e4 обследcd97овании было обн60fcаружено варd956икозное расширение в9e65ен пищев5458ода, что8020 по7b26зволило сфорf190мулировать диаг1366ноз циррозаe0a7 пfb1fечени. После выf5c0явления с6b48ниженног1fb6о уроa6eeвня церулоплазмин60fcа и колец Кайзера–Флейшера больн2613ому был по7b26ставлен диаг1366ноз «болезнь Вильсо8da1н60fcа–Коновалова, абдcd97омин60fcальн60fcая форма200d, стадия циррозаe0a7 пfb1fечени». Начата тера9410пия Купр7e08енилом с по7b26ложительным эффектом (регресс не528fврологической с7f53имптоматики, асцита).

В дальне528fйшем пациент чу8c9cвствовал себя впо7b26лне528f удcd97овлетворительно, вел активный обра2a6fз жиз0b67ни. С 20bb1807 г. (через 15 лет с мом3a6bента манифab1eестации заe0a7боd92eлевания) с0343тал «заe0a7бывать» пр6ee7инимать Купр7e08енил (перерывы в пр6ee7иеме дcd97о не528fскольки3d15х дне528fй). К врачам не528f обращался, что8020 о9b29бъяснял большой заe0a7груженностью н60fcа работ25a9е.

С к7d3aонца февраля 2016 г. пациент с0343тал от25a9мечать по7b26явление от25a9еков ног1fb65819, со8da1нливость и общуa343ю слабость, пр6ee7иступо7b26в н60fcарушения со8da1зн60fcания по7b26 типуb363 пече2c4aночной энцефалопатии, развa51cился пси3d15хот25a9ический эпиз0b67од (не528f по7b26мнил произ0b67ошедшие со8da1бытия, не528f узн60fcавал же5d07ну, был агрессивным). Напa29eравлен н60fcа стацион60fcарное леa093чение в ГБУЗe0c9 МКb64bНЦ ДЗМ д0685ля корреd67dкции т3b4bерапии.

Приe9e4 по7b26ступлении со8da1стояние средне528fй сте2093пени тяжести. Астенического т7362елосложения, нормальног1fb6о питания, весb0d1 – 73 кг99dc, рост – 182 см, индекс массы6293 тела – 22fccf,0 кг/м2. Созн60fcание со8da1хране528fно, заe0a7торможен. Тест свяc774зи чисел – бc710олее 120 секунд. Р6438ечь скандированн60fcая.

В кисaaf3тях рук хореоатетоидные дви4addжения. Кожа и склеb094ры субиктеричны. Множеств9e65енные со8da1судистые звездcd97очки н60fcа коже037f. Периферические лимфатические узл031bы не528f увеличены. Выраc21dженные от25a9еки голене528fй и стоп. Мышечн60fcая сис3833тема – без осо8da1бенностей. Приe9e4 аускультации – дыхание везикулярное, хрипо7b26в не528fт, час6264тота ды5265хательных движений – 14 в минуту. Тон3f51ы сердца пр6ee7иглушены, ритмf033 правильный, час6264тота серд686bечных со8da1кращений – 80 в минуту, а1fb3ртериальное давление – 120bbfb/80 мм рт.ст. Слиз0b67истая оболочка по7b26лости р27f6та розовая, чистая. Язы2a5fк влажный, чистый. Живот25a9 увеличен в раз9d47мере заe0a7 счет метеориз0b67ма и асцита. Пече071bнь выступает н60fcа 2 см из0b67-по7b26д прав5fadого края реберной дугfc4eи, плот25a9н60fcая, безболезне528fнн60fcая. Селb8d4езенку пальпировать не528f уд923fалось из0b67-заe0a7 увеличенног1fb6о живот25a9а. Диурез от25a9рицательный.

Осмот25a9р окулиста: коль0286ца Кайзера–Флейшне528fра не528f обн60fcаружены.

В клиническом ан60fcализ0b67е кровc962и: приз0b67н60fcаки ане528fмии (уро5a48в9e65ень гемоглобин60fcа14dc81,6 г/л, количество эри791bтроцитов – 3,7×1012/л), прот25a9ромбин – 85,5%.

В биохимическом ан60fcализ0b67е кровc962и: не528fзн60fcачительный цитолиз0b67 (АСТ2b97 и АЛТ мене528fе 1,5 нормальных зн60fcачений), выраженн60fcая гипо7b26альбумине528fмия (25,49ceb г/л). Уров9e65ень церулоплазмин60fcа в сыворот25a9ке кровc962и снижен дcd97о 14dc81,6 мг/дл, уро5a48в9e65ень ме8c4bдидcd97о 22,483e5 мк9742г/дл (норма дcd97о 150 мк9742г/л). Суточн60fcая экaf8fскреция ме8c4bди с м76d9очой17c4cf2,4 мк9742г/л и 358d010,8 мк9742г/сут (норма – мене528fе 40–50 мк9742г/сут).

По данны09f3м уль6a03тразвукового исследcd97ования, выявлены приз0b67н60fcаки по7b26р27f6тальной гипертензии. Приe9e4 проведении эзофагогастродуоденоскопии обн60fcаружено варd956икозное расширение в9e65ен пищевода 2-й сте2093пени (по7b26 Soehendra).

Лечение Купренилом было воd9f9зобновлено в суточной дcd97озе 1500 мг (6 таблеток) по7b26д конed0fтролем суточной экскреции ме8c4bди с м76d9очой в со8da1четании с Цинктералом (цинка сульфат) по7b26 620 мг в сутки071d. Также проводилась тера9410пия альбумином, диуретиками – спиронолактоном в со8da1четании с фуросемидcd97ом (по7b26д конed0fтролем весb0d1а и диурезаe0a7), L-аспар27f6тат-L-орнитином (внутрив9e65енно по7b26 20 мл/a36cсут, в дальне528fйшем – в виде гран48a8улята по7b26 6 г/5266сут), ингибиторами прот25a9онной по7b26мпы.

На фоне528f провcdcfодимого леченffe5ия самочувствие п8f2bациента улучшилось: пр6ee7иступы н60fcарушения со8da1зн60fcания не528f по7b26вторялись, с0343тала мене528fе выр7fb5аженной заe0a7торможенность (тест8b67 свяc774зи чисел – 48 секунд), регрессировал от25a9ечный синдром (от25a9еки ног1fb6 купированы, зн60fcачительно уме74d9ньшился асцит), по7b26 данны09f3м лабораторног1fb6о обследcd97ования – купирование явлений холестазаe0a7, нормализ0b67ация по7b26казаe0a7телей альбумин60fcа. Больной был выписf311ан в удcd97овлетворительном со8da1стоянии. Осо8da1бенностью данног1fb6о случ8cefая являеd035тся эффективное пр6ee7имене528fние L-аспар27f6тат-L-орнитин60fcа, к868aот25a9орый в со8da1четании с хf5e0елатирующей терапией воздействует н60fcа явления энцефалопатии.

Таким обра2a6fзом, пр6ee7иведенное клин733dическое н60fcаблюдение иллюстрирует одиfb91н из0b67 к669cлинически3d15х в1729ариантов БВКe765, хаa06fрактериз0b67ующийся латеacf2нтным течением (дcd97о 20 лет), декомпенсацией циррозаe0a7 пfb1fечени и по7b26явлением выр7fb5аженной не528fврологической симпт4f16оматики н60fcа фоне528f сниb49fжения пр6ee7иверженности лечению.

Список литературы

1. Huster D. Wilson disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24:531–39.

2. Reilly M., Daly L., Hutchinson M. An epidemiological study of Wilson’s disease in the Republic of Ireland. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993;56:298–300.

3. Merle U., Weiss K., Eisenbach C., Tuma S., Ferenci P., Stremmel W. Truncating mutations in the Wilson disease gene ATP7B are associated with very low serum ceruloplasmin oxidase activity and an early onset of Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2010;10:8.

4. Wilson disease mutation database. Available from: http://www.wilsondisease.med. ualberta.ca//database.asp

5. Coffey A., Durkie M., Hague S., McLay K., Emmerson J., Lo C., Klaffke S., Joyce C.J., Dhawan A., Hadzic N., Mieli-Vergani G., Kirk R., Elizabeth Allen K., Nicholl D., Wong S., Griffiths W., Smithson S., Giffin N., Taha A., Connolly S., Gillett G.T., Tanner S., Bonham J., Sharrack B., Palotie A., Rattray M., Dalton A., Bandmann O. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476–87.

6. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M., Tanzi R.E., Chernov I., Devoto M., Brzustowicz L.M., Cayanis E., Vitale E., Russo J.J. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):338–43.

7. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I., Pellequer J.L., Wasco W., Ross B., Romano D.M., Parano E., Pavone L., Brzustowicz L.M. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):344–50.

8. Rosencrantz R., Schilsky M. Wilson disease: pathogenesis and clinical considerations in diagnosis and treatment. Semin. Liver Dis. 2011;31:245–59.

9. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дистрофия. M., 1960. 556 с.

10. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U., Szalay F., Gromadzka G., Yurdaydin C., Vogel W., Bruha R., Schmidt H.T., Stremmel W. Late onset Wilson disease. Gastroenterology. 2007;132:1294–98.

11. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J. Hepatol. 2012;56(3):671–85.

12. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Шапошникова Н.А. Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;7:108–11.

13. Iorio R., D’Ambrosi M., Mazzarella G., Varrella F., Vecchione R., Vegnente A. Early occurrence of hypertransaminasemia in a 13-month-old child with Wilson disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003;36:637–38.

14. Roberts E.A., Schilsky M.L.; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089–111.

15. Cairns J.E., Williams H.P., Walshe J.M. «Sunflower cataract» in Wilson’s disease. Br. Med. J. 1969;3:95–6.

16. Przybyłkowski A., Gromadzka G., Chabik G., Wierzchowska A., Litwin T., Członkowska A. Liver cirrhosis in patients newly diagnosed with neurological phenotype of Wilson’s disease. Funct. Neurol. 2014;29(1):23–9.

17. Lin L., Wang D., Ding N., Zheng C. Hepatic Manifestations in Wilson’s Disease: Report of 110 Cases. Hepatogastroenterology. 2015;62(139):657–60.

18. Svetel M., Potrebic A., Pekmezovic T., Tomic A., Kresojevic N., Jesic R., Dragasević N., Kostić V.S. Neuropsychiatric aspects of treated Wilson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2009;15:772–75.

19. Srinivas K., Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K., Arunodaya G.R., Janardhana Reddy Y.C., Khanna S. Dominant psychiatric manifestations in Wilson’s disease: a diagnostic and therapeutic challenge! J. Neurol. Sci. 2008;266(1–2):104–8.

20. Corte C.D., Mosca A., Vania A., Alterio A., Anna А., Nobili V. Pediatric liver diseases: current challenges and future perspectives. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016;10:255–65.

21. Wang H., Zhou Z., Hu J., Han Y., Wang X., Cheng N., Wu Y., Yang R. Renal impairment in different phenotypes of Wilson disease. Neurol. Sci. 2015;36(11):2111–15.

22. Factor S.M., Cho S., Sternlieb I., Scheinberg I.H., Goldfischer S. The cardiomyopathy of Wilson’s disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. 1982;397:301–11.

23. Weizman Z., Picard E., Barki Y., Moses S. Wilson’s disease associated with pancreatitis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1988;7:931–33.

24. Klee J.G. Undiagnosed Wilson’s disease as cause of unexplained miscarriage. Lancet. 1979;2(8139):423.

25. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P., Grimm G., Pabinger I., Madl C.H., Maier-Dobersberger T., Herneth A., Dragosics B., Meryn S., Knoflach P., Granditsch G., Gangl A. Wilson´s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology. 1997;113:212–18.

26. Lembowicz K., Kryczka W., Walewska-Zielecka B., Kubicka J. Wilson’s disease coexisting with viral hepatitis type C: a case report with histological and ultrastructural studies of the liver. Ultrastruct. Pathol. 1999;23(1):39–44.

27. Gaffney D., Fell G., O’Reilly D. Wilson’s disease: acute and presymptomatic laboratory diagnosis and monitoring. J. Clin. Pathol. 2000;53(11):807–12.

28. Merle U., Eisenbach C., Weiss K.H., Tuma S., Stremmel W. Serum ceruloplasmin oxidase activity is a sensitive and highly specific diagnostic marker for Wilson’s disease. J. Hepatol. 2009;51:925–30.

29. Frommer D.J. Urinary copper excretion and hepatic copper concentrations in liver disease. Digestion. 1981;21:169–78.

30. van Wassenaer-van Hall H.N., van den Heuvel A.G., Algra A., Hoogenraad T.U., Mali W.P. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical correlation. Radiology. 1996;198:531–36.

31. Ferenci P. Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:726–33.

32. Członkowska A., Litwin T., Karliński M., Dziezyc K., Chabik G., Czerska M. D-penicillamine versus zinc sulfate as first-line therapy for Wilson’s disease. Eur. J. Neurol. 2014;21(4):599–606.

33. Wiggenlinkhuizen M., Tilanus M.E.C., Bollen C.W. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29:947–58.

34. Hoogenraad T.U., Koevoet R., de Ruyter Korver E.G. Oral zinc sulphate as longterm treatment in Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Eur. Neurol. 1979;18:205–11.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.В. Винницкая – д.м.н., ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы; тел. 8 (495) 304-30-39; e-mail: evinn@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также