Фарматека №17 (112) / 2005
Ботулинический токсин типа А (Диспорт) – новое слово в клинической нейрофармакологии
Диспорт – препарат ботулинического токсина типа А (БТ-А), являющегося наиболее сильнодействующим из 7 нейротоксинов, вырабатываемых анаэробом Cl. botulinum. БТ-А блокирует высвобождение ацетилхолина из двигательных нервных терминалей. Локальное введение БТ-А в лечебных дозах (100–1500 ЕД Диспорта) приводит к развитию дозозависимой хемоденервации и долговременному расслаблению мышц. Процесс реиннервации мышц происходит в среднем в течение 3–4 месяцев. Этот период определяет ширину “терапевтического окна” БТ-А. Нервно-паралитическое действие токсина используется в клинике с целью лечения дистонических и недистонических нарушений более 20 лет. Инъекции БТ-А стали методом выбора при ряде тяжелых, резистентных к традиционной терапии состояний, таких как фокальные дистонии (спастическая кривошея, блефароспазм и др.). Лечение обычно хорошо переносится больными, побочные эффекты немногочисленны, обратимы и представлены, в основном, локальной слабостью близлежащих к месту инъекции мышц. Соблюдение разработанных на основе клинического опыта правил применения БТ-А позволяет сохранить чувствительность пациентов к содержащим его препаратам на протяжении длительного времени.
Ботулинический токсин типа А (БТ–А) – белок, состоящий из тяжелой (100 кD) и легкой (50 кD) цепочек, соединенных дисульфидным мостиком, представляет собой наиболее сильнодействующий токсин из 7 антигенно–различных нейротоксинов, синтезируемых анаэробной бактерией Cl. botulinum. Высокая тропность БТ–А к холинэргическим нервным окончаниям и его способность блокировать экзоцитоз ацетилхолина (АЦХ) в синаптическую щель нервно–мышечного синапса за счет деструкции белкового комплекса SNAP–25 позволяют достигнуть состояния долговременной химической денервации при локальном внутримышечном введении токсина. Клинический эффект БТ–А проявляется в виде мышечной релаксации и возможности коррекции нарушений тонуса мышц и движений. Однако терапевтическое действие БТ–А обратимо. Трансмиссия АЦХ восстанавливается путем спроутинга нервных терминалей и формирования новых синаптических контактов, что обычно происходит в течение 3–4 месяцев и вновь обеспечивает иннервацию парализованной мышцы. Поэтому инъекции БТ–А следует повторять.
Возможность использования терапевтического потенциала ботулинического токсина впервые была высказана Kerner J. в начале XIX столетия. Пророческое предсказание Кернера сбылось в 1981 г., когда офтальмолог Scott А. опубликовал первое сообщение о лечении косоглазия с помощью БТ–А. Scott А. проложил путь клиническим исследованиям БТ–А во многих медицинских специальностях – офтальмологии, неврологии, отоларингологии, педиатрии, гастроэнтерологии, урологии, косметологии и др. За прошедшие четверть века наметилась устойчивая тенденция к расширению как официальных, так и потенциальных показаний к терапии БТ–А.
Обоснование лечения ботулиническим нейротоксином
БТ–А действует как на экстрафузальные мышечные волокна, так и на интрафузальные волокна мышечных веретен, снижая тем самым активность альфа– и гамма–мотонейронов. Это позволило использовать токсин при состояниях с повышенной мышечной активностью, таких как дистония и спастичность. БТ–А также блокирует выделение трансмиттера в окончаниях пре– и постганглионарных холинэргических нервов вегетативной нервной системы, что пробудило интерес к его применению при повышенной активности гладких мышц (например, ахалазии) или патологической активности желез (например, гипергидрозе). Исследования последних лет свидетельствуют о способности БТ–А ингибировать высвобождение глютамата, связанного с геном кальцитонина, а также медиатора воспаления субстанции Р, что позволяет более обоснованно применять БТ–А в лечении болевых синдромов [1]. В ряде исследований показано наличие уБТ–А центрального механизма действия, хотя он до сих пор не расценивается как клинически значимый [2].
Препараты БТ–А
В клинической практике широко используются два токсина серотипа А – Диспорт (Ipsen, Франция) и Ботокс (Allergan, США). Официальная жизнь Диспорта началась в 1990 г. в Великобритании. В 1999 г. препарат был зарегистрирован в России, и в настоящее время применение Диспорта разрешено в лечении блефароспазма (БСП); гемифациального спазма (ГФС); спастической кривошеи у взрослых; динамической деформации стопы, вызванной спастичностью при детском церебральном параличе у пациентов старше 2 лет; гиперкинетических мимических складок (морщин) лица.
Биологическая активность препаратов БТ–А выражается в единицах, одна единица определяется как 50 %–ная летальная доза для самок мышей Swiss–Webster с массой тела 18–20 г при интраперитонеальном введении. Во флаконе Диспорта содержится 500 ЕД
БТ–А. Средние лечебные дозы препарата составляют 100–1500 ЕД. Хранится Диспорт при температуре от +5 до +8 °С. Рекомендуется использовать Диспорт в течение 8 часов после приготовления. Как правило, БТ–А вводится в амбулаторных в условиях (процедурный кабинет специализированной клиники) врачом, прошедшим специальную подготовку и имеющим соответствующий сертификат. Существуют определенные факторы, влияющие на эффективность и силу действия применяемого препарата БТ–А – например, производственный процесс, содержание белка, разведение и финальная концентрация, техника проведения инъекций и т. д. Ботокс и Диспорт отличаются между собой по ряду параметров, вследствие чего их клиническая эффективность может быть различной. Предметом частых споров является вопрос о соотношении единиц этих двух препаратов
БТ–А. В ряде современных исследований, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, было показано, что соотношение дозировок Диспорта и Ботокса 3 : 1 дает эквивалентные результаты по показателям эффективности и безопасности [3, 4, 5]. Кроме того, Badarny S. и соавт. показали, что Диспорт эффективен при лечении пациентов с ГФС или БСП, у которых наблюдалась первичная и вторичная резистентность к инъекциям Ботокса [6].
Фармакокинетика
Препараты БТ–А содержат токсино–белковые комплексы. Фармакокинетические исследования показали, что входящие в их состав белки, в т. ч. гемагглютинины, не влияют на эффективност...
!-->
