Бронходилататоры в лечении хронической обструктивной болезни легких

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.8.34-43

12.10.2018
136

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия

В представленном литературном обзоре рассмотрены исторические аспекты применения бронходилататоров (β2-адреноагонисты и холиноблокаторы) в терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Обсуждаются механизмы действия β2-адреноагонистов и холиноблокаторов различных поколений, в т.ч. препаратов длительного действия (ДДБА и ДДХБ), возможности применения которых в последние годы существенно расширились. По мнению экспертов программы GOLD, фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ следует рассматривать как препараты «первой линии» для большинства больных симптоматическим течением ХОБЛ и практически для каждого, кто нуждается в регулярной поддерживающей терапии. Большие надежды связывают с внедрением в практику фармакотерапии ХОБЛ тройных фиксированных комбинаций (ДДБА, ДДХБ и ингаляционные глюкокортикоиды). Очевидно, накопление в ближайшей и среднесрочной перспективе данных из реальной клинической практики, дополненных результатами бóльшего числа прямых сравнительных исследований, облегчат врачу выбор «правильного препарата» для «правильного пациента» с ХОБЛ.

Введение

В последние годы благодаря более глубокому пониманию патологических процессов, лежащих в основе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и обогащению терапевтического потенциала современного врача существенно изменились и подходы к ведения этой категории пациентов. Стратегия, предлагаемая экспертами GOLD, основана на учете трех основных переменных характеристик ХОБЛ: степени тяжести бронхиальной обструкции, выраженности клинических симптомов и частоте повторных обострений болезни [1]. Напротив, испанские эксперты в основу разработанного ими терапевтического алгоритма положили принцип клинической фенотипизации больных ХОБЛ [2], нашедший поддержку и в ряде других стран. Впрочем, знакомство с обновленными версиями этих документов [3, 4] свидетельствует, что, несмотря на имеющиеся различия, оба они объединены глобальной целью повышения индивидуализации лечения.

Здесь же следует указать и еще на одно положение, сплачивающее эти и другие документы [5–7]: основным «инструментом» в достижении симптоматического контроля и снижении риска таких событий, как обострения ХОБЛ, прогрессирующее падение легочной функции и смерть больного, остаются бронходилататоры, тем более что возможности этого направления терапии претерпели сегодня радикальные изменения.

Выбор бронходилататоров в качестве приоритетного направления лечения больных ХОБЛ аргументируется их многочисленными саногенетическими эффектами (табл. 1), достигаемыми главным образом прямым стимулирующим действием на β2-адренорецепторы (β2-агонисты) и непрямым – посредством блокады влияния ацетилхолина на мускариновые холинорецепторы (холиноблокаторы или антихолинергические препараты).

β2-агонисты

Краткая история создания и применения

История применения симпатомиметиков с лечебной целью, продолжающаяся в наши дни созданием селективных β2-агонистов короткого, длительного и ультрадлительного действий, берет свое начала в недрах традиционной китайской медицины (3000 лет до н.э.). Уже в то время существовала практика использования экстракта растения Ephedra vulgaris (Ma Huang) в лечении больных одышкой [12] (рис. 1). Начало XIX в. ознаменовалось многочисленными усилиями по выделению экстракта надпочечников и использованию его в клинической практике. Первая успешная попытка подкожного введения эпинефрина (адреналина) с целью купирования астматического приступа датируется 1903 г., хотя бронходилатирующие свойства препарата будут установлены лишь через 4 года [14]. Инъекции водного раствора и суспензии эпинефрина в ургентной терапии острого бронхоспазма будут широко применяться вплоть до начала 1980-х гг. Менее популярным был опыт клинического использования препарата в форме аэрозоля [15].

В 1950-х гг. создаются первые неселективные β1/β2-агонисты в форме аэрозоля – изопротеренол и метапротеренол, которые на ближайшие несколько десятилетий станут «препаратами выбора» в лечении больных астмой [16]. Однако, несмотря на демонстративный бронходилатирующий эффект, эти препараты ввиду неселективности их β-агонистической активности, т.е. стимуляции β1-рецепторов сердечной мышцы, гладких мышц внутренних органов и др., характеризовались широким спектром серьезных нежелательных лекарственных реакций (табл. 2).

Начало 1980-х гг. было ознаменовано созданием прототипа селективных β2-агонистов – сальбутамола, характеризовавшегося быстрым началом и ограниченной продолжительностью (4–6 часов) бронходилатирующего эффекта. За этим последовала очередь β2-агонистов длительного действия (до 12 часов) – салметерола, формотерола, и наконец «венцом» эволюции этого класса лекарственных препаратов стали β2-агонисты ультрадлительного действия (до 24 часов) – индакатерол, олодатерол, вилантерол, кармотерол, абедитерол, PF-610355, AZD-3199 и др. [18].

Механизм действия

В основе механизма действия β-агонистов лежит их связывание с одной или несколькими цепочками ассоциированного с G-белком адренорецептора, следствием чего является стимуляция аденилатциклазы (рис. 2).

Аденилатциклаза, в свою очередь, стимулирует превращение аденозинтрифосфата в циклический 3’-5’-аденозинмонофосфат, активирующий протеинкиназу [20]. Далее, под влиянием протеинкиназы происходит фосфорилирование кальциевых каналов гладкомышечных клеток бронхов, что приводит к снижению захвата Ca2+ из внеклеточного пространства, усилению его депонирования в саркоплазматическом ретикулуме миоцита, и как итог, – к падению внутриклеточной концентрации и связанной с этим миорелакции. Напротив, фосфорилирование кальциевых каналов миокарда сопровождается усилением притока Ca2+ из внеклеточного пространства, что, обусловливая повышение активности контрактильных белков, характеризуется положительными инотропным и хронотропным эффектами.

Поскольку β2-адренорецепторы помимо миокарда и гладкомышечных клеток бронхов представлены еще и в подслизистых железах, эндотелии кровеносных сосудов, на поверхности тучных клеток, лейкоцитов, эозинофилов и лимфоцитов, то это объясняет многообразие «бронхолегочных» эффектов β2-агонистов:

  • релаксация гладкомышечных клеток бронхов (бронходилатация);
  • ингибирование высвобождения медиаторов из тучных клеток;
  • уменьшение экстравазации и отека слизистой бронхов;
  • улучшение мукоцилиарного клиренса;
  • повышение секреции бронхиальных желез;
  • ограничение парасимпатической передачи;
  • противокашлевое действие.

Холиноблокаторы/антихолинергические препараты

Краткая история создания и применения

В течение нескольких столетий (с XVII в.) аюрведические хилеры в Индии использовали ингаляции паров Dature spp., содержащие алкалоиды белладонны (атропин, скополамин), для лечения больных астмой [13] (рис. 1). В последующем практика курения с лечебной целью сигарет, содержащих листья дурмана («divine stramonium» – «божественный, или волшебный, дурман»), была «импортирована» в Англию и просуществовала вплоть до конца 1970-х гг. [22]. Позднее удалось создать синтетические производные природных алкалоидов, относящиеся к четвертичным аммониевым соединениям, характеризующихся минимальной системной абсорбцией и ограниченной гематоэнцефалической проницаемостью. Минимальными оказались и другие потенциальные нежелательные лекарственные реакции синтетических холиноблокаторов, включая возможное влияние на объем экспекторируемого бронхиального секрета и его реологические свойства [18].

В 1987 г. первым коммерчески доступным ингаляционным холиноблокатором стал ипратропия бромид [23]. Он демонстрировал неселективную блокаду М1-, М2- и М3-холинорецепторов и относительно небольшую продолжительность бронхолитического действия. А на рубеже XX и XXI вв. появился тиотропия бромид, который в отличие от ипратропиума не только обеспечивал длительную бронходилатацию (≈24 часа), но и обладал т.н. кинетической селективностью, т.е. обеспечивал более продолжительную блокаду М1- и М3-рецепторов. Последнее представлялось очень важным с клинической точки зрения, поскольку антагонизм с эффекторными М3-рецепторами корреспондирует с выраженностью бронхолитического эффекта препарата [24] и сдерживает гиперсекрецию муцина, «запускаемую» нейтрофильной эластазой [25]. «Монополия» тиотропия как единственного холиноблокатора длительного действия закончилась через 10 лет, когда один за другим стали появляться и остальные представители этого подкласса антихолинергических препаратов – гликопиррония бромид, аклидиния бромид, умеклидиния бромид, CHF 5407, троспиум (ALKS27) и PF-4522971 [18].

Механизм действия

Три (М1–М3) из пяти выделенных подтипов мускариновых холинорецепторов локализуются на протяжении парасимпатических нервных волокон, ответственных за контроль тонуса воздухоносных путей, на поверхности гладкомышечных клеток бронхов и бронхиальных желез (рис. 3). Передача нервных импульсов через парасимпатический ганглий осуществляется при участии никотиновых и М1-холинорецепторов, возбуждение которых ускоряет процесс нейротрансмиссии. Возбуждение пресинаптических М2-холинорецепторов прерывает высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, а стимуляция постсинаптических М3-холинорецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток бронхов. Суммарный эффект холиноблокаторов характеризуется падением тонуса воздухоносных путей и улучшением бронхиальной проходимости [26].

Наибольшее клиническое значение играет блокада постсинаптических М3-холинорецепторов. И здесь важно подчеркнуть, что современные холиноблокаторы (тиотропий и др.) обладают селективным антагонизмом в отношении соответствующих подтипов мускариновых рецепторов, а именно, характеризуясь сопоставимо высокой степенью сродства к М1–М3-холинорецепторам, они демонстрируют существенно более медленную диссоциацию с М3-рецепторами (в отличие от М2-рецепторов), что обеспечивает продолжительную бронходилатацию и исключает парадоксальный бронхоспазм [27].

Роль и место бронходилататоров в лечении ХОБЛ

Как уже говорилось выше, декларируемым международными экспертами целям фармакотерапии ХОБЛ (контроль симптомов заболевания, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение качества жизни, снижение частоты и тяжести обострений) [28] наилучшим образом соответствует терапия бронходилататорами длительного действия, возможности которой за последнее время существенно расширились (табл. 3).

С внедрением в клиническую практику во второй половине 1990-х гг. длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) – формотерола и салметерола – было показано, что у больных с стабильным течением ХОБЛ эти препараты имеют очевидные клинические преимущества по сравнению с плацебо и бронходилататорами короткого действия. Причем это касалось не только более удобного режима дозирования соответствующих лекарственных средств и, как следствие, – лучшей приверженности пациентов врачебным рекомендациям [29], но и оптимизации таких спирометрических/клинических параметров, как объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), качество жизни пациентов, частота обострений забо-левания [30–32].

Новые возможности терапии больных ХОБЛ появились с выходом на фармацевтический рынок бронходилататоров, эффект которых сохранялся ≥24 часов. И первым в этом ряду суждено было стать длительнодействующему холиноблокатору (ДДХБ) тиотропия бромиду. Препарат на долгие годы обрел устойчивые позиции «лидера» в ряду бронходилататоров, что аргументировалось многочисленными доказательствами его благотворного влияния на функциональные параметры, качество жизни пациентов, частоту повторных обострений заболевания, а у отдельных категорий больных – на скорость падения ОФВ1 и кумулятивную смертность [33–36].

2010-е гг. ознаменовались появлением ряда ДДБА и ДДХБ (табл. 3), а также их фиксированных комбинаций (табл. 4).

По мнению экспертов программы GOLD, фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ следует рассматривать как препараты «первой линии» для большинства больных с симптоматическим течением ХОБЛ и практически для каждого, кто нуждается в регулярной поддерживающей терапии [1]. Более точное определение места фиксированным комбинациям ДДБА/ДДХБ мы находим на страницах Испанских рекомендаций – их назначение приоритетно для всякого больного высокого риска независимо от клинического фенотипа, что определяется тяжелой/крайне тяжелой бронхиальной обструкцией или выраженной одышкой (mMRC1 ≥2), или, по крайней мере, двумя эпизодами нетяжелого обострения, или потребовавшим госпитализации одним эпизодом тяжелого обострения за истекший год, или комбинациями указанных факторов [4].

Фармакологическая основа кооперативного взаимодействия между β2-агонистами и холиноблокаторами очень сильна. Действительно, β2-агонисты вызывают бронходилатацию посредством релаксации гладкомышечных клеток бронхов независимо от характера констриктивных стимулов, т.е. выступают в качестве функциональных антагонистов бронхоконстрикции. В противоположность этому, холиноблокаторы ингибируют бронхоконстрикторные эффекты ацетилхолина, вступают с ним в конкурентный антагонизм за взаимодействие с эффекторными мускариновыми рецепторами, дополняя и потенцируя функциональный антагонизм β2-агонистов [37].

К настоящему времени накоплен огромный фактический материал по оценке эффективности и безопасности фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ, полученный в рамках плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем (ДДБА, ДДХБ и ИГКС/ДДБА2) [38, 39]. Так, в частности, согласно выводам недавно опубликованного систематического обзора и метаанализа, включивших 23 исследования (20 185 больных), фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ в ходе рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью ≥12 недель превосходят холиноблокаторы и ИГКС/ДДБА по величине прироста «наименьшего» (предбронхолитического) ОФВ1, причем в большинстве случаев прирост этого показатели превышал минимальные клинически значимые величины (>100 мл); достоверным было превосходство комбинированной терапии и во влиянии на выраженность одышки (транзиторный индекс одышки), формализованные критерии качества жизни (вопросник SGRQ3), на частоту ситуационного применения брнходилататоров короткого действия. Важнейшим с клинической точки зрения стало достоверное преимущество ДДБА/ДДХБ над ИГКС/ДДБА во влиянии на частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ (отношение шансов [ОШ] – 0,82; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,75–0,91) [40]. Более привлекательным представлялся и профиль безопасности фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ, характеризовавшийся по сравнению с ИГКС/ДДБА меньшим риском развития нежелательных лекарственных реакций (ОШ – 0,94; 95% ДИ – 0,89–0,99), в т.ч. и ятрогенной пневмонии (ОШ – 0,59; 95% ДИ – 0,43–0,81]), а также минимальной (по сравнению с ДДХБ) вероятностью прекращения терапии ввиду ее неэффективности (ОШ – 0,66; 95%ДИ – 0,51–0,87) или (по сравнению с ИГКС/ДДБА) вследствие развития нежелательных лекарственных реакций (ОШ – 0,83; 95% ДИ – 0,69–0,99) [40].

Таким образом, фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ по эффективности превосходят монокомпонентную терапию и комбинацию ИГКС/ДДБА, характеризуясь меньшим риском развитии ятрогенной пневмонии по сравнению с лечебной программой, включающей ИГКС. Назначение последних становится оправданным лишь в случаях повторных обострений ХОБЛ, несмотря на продолжающийся прием ДДБА/ДДХБ, а также для отдельных категорий больных, воспалительный профиль заболевания которых предполагает «ответ» на ИГКС [41, 42].

Как уже говорилось выше, в настоящее время доступны пять фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ, четыре из которых зарегистрированы в нашей стране (табл. 4). И в связи с этим возникает закономерный вопрос: являются ли продемонстрированные в ходе контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов эффекты различных фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ в равной степени характерными для каждого из представителей этого класса лекарственных средств, а если нет, то какое клиническое значение могут иметь существующие между ними различия?

Однозначно ответить на этот вопрос сегодня не представляется возможным. Во-первых, большинство из проведенных ранее исследований, где оценивалась эффективность и безопасность фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ, отличались между собой характеристиками пациентов, длительностью самих исследований, выбором препаратов активного контроля и «конечных точек» оценки эффективности. Во-вторых, до недавнего времени отсутствовали исследования прямого сравнения («head-to-head») отдельных представителей класса ДДБА/ДДХБ.

Очевидно, первым подобным опытом прямого сравнения стало рандомизированное перекрестное открытое исследование G.J. Feldman et al. [43], в ходе которого сравнивались вилантерол/умеклидиниум (25/62,5 мкг 1 раз в сутки) и олодатерол/тиотропиум (5/5 мкг 1 раз в сутки) в группе симптоматических больных ХОБЛ (mMRC ≥2) 40 лет и старше (n=236) со среднетяжелой бронхиальной обструкцией (70% ≥ОФВ1 ≥50%), не получавших ИГКС (рис. 4). Авторами было показано, что эффективность вилантерола/умеклидиниума при оценке степени повышения конечного («наименьшего» или предбронхолитического) ОФВ1 к исходу 8-недельного лечебного периода (первичная «конечная точка») превосходила таковую олодатерола/тиотропиума на 41%: 180 и 128 мл соответственно (р<0,01), при этом различие в приросте у пациентов ранее не получавших базисной терапии («наивные» пациенты), было еще бóльшим и составляло 51% (р<0,01) в пользу комбинации вилантерол/умеклидиниум [44]. Как через 4, так и через 8 недель применение вилантерола/умеклидиниума по сравнению с олодатеролом/ тиотрпиумом сопровождалось более чем двукратным увеличением шансов минимального клинически значимого повышения ОФВ1 (≥100 мл): ОШ – 2,09 и 2,05 соответственно (р<0,001). Подобные различия в динамике суррогатного показателя бронхиальной проходимости корреспондировали с бóльшим в случае приема вилантерола/умеклидиниума приростом емкости вдоха (+39%), более демонстративным регрессом клинических симптомов и меньшей потребностью ситуационного применения бронходилататоров короткого действия: -0,94/сут против -0,68/сут (р<0,001).

Очевидно, что результаты данного исследования следует принимать с известными оговорками ввиду отсутствия плацебо-контроля, относительно небольшой продолжительности лечебного периода (8 недель), открытого дизайна исследования и ряда других ограничений. Однако вывод авторов о существовании некоего «градиента эффективности» в ряду фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ представляется вполне аргументированным и совпадает c выводами ранее проведенных непрямых сравнительных исследований [45].

Заключение

Таким образом, сегодня мы располагаем многочисленными свидетельствами того, что фиксированные комбинации ДДБА/ДДХБ обеспечивают оптимальную бронходилатацию и играют первостепенную роль в предотвращении обострений ХОБЛ. Превосходя плацебо и активный контроль (ДДБА, ДДХБ, ИГКС/ДДБА), комбинированные бронходилататоры могут отличаться по своему терапевтическому потенциалу, хотя имеющаяся доказательная база (неравнозначная по числу, масштабу и дизайну исследований), в т. ч. и единичные прямые сравнительные исследования, не позволяют сделать в каждом конкретном случае однозначный выбор в пользу той или иной фиксированной комбинации ДДБА/ДДХБ.

Впрочем, до некоторой степени острота дискуссии о «лучшей из возможных» фиксированных комбинаций ДДБА/ДДХБ может снизиться уже сейчас, и объясняется это выходом на авансцену фармакотерапии больных ХОБЛ тройных фиксированных комбинаций (ИГКС/ДДБА/ДДХБ), демонстрирующих новые возможности контроля над течением заболевания. Так, в частности, недавно были опубликованы результаты масштабного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования в параллельных группах4, продолжавшегося 52 недели и включившего 10 355 больных с тяжелой/крайне тяжелой степенью бронхиальной обструкции и больных со среднетяжелой бронхиальной обструкцией, с историей перенесенных в течение предыдущего года нетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ [46]. При сравнении трех режимов терапии – флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиниум, 100/25/62,5 мкг 1 раз в сутки; флутиказона фуроат/вилантерол, 100/25 мкг 1 раз в сутки и вилантерол/ умеклидиниум, 25/62,5 мкг 1 раз в сутки – в группе пациентов, получавших тройную фиксированную комбинацию, была отмечена достоверно меньшая частота среднетяжелых и тяжелых обострений заболевания. Правда, при этом частота пневмонии в группах пациентов, получавших ИГКС в рамках двойной и тройной комбинаций, в 1,5 раза ожидаемо превосходила таковую по сравнению с таковой у пациентов, получавших ДДБА/ДДХБ.

Очевидно, накопление в ближайшей и среднесрочной перспективе данных из реальной клинической практики, дополненных результатами бóльшего числа прямых сравнительных исследований, облегчат врачу выбор «правильного препарата» для «правильного пациента» ХОБЛ.

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2011.

2. Miravitllesa M., Soler-Cataluna J.J., Calle M., et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): Pharmacological treatment of stable COPD. Aten Primaria. 2012;44:425–37. Doi: 10.1016/j.aprim.2012.04.005.

3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2018.

4. Miravitlles M., Soler-Cataluna J.J., Calle M., et al. Spanish guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease (GesEPOC) 2017: pharmacological treatment of stable phase. Arch Bronconeumol. 2017;53:324–35. Doi: 10.1016/j.arbres.2017.03.018.

5. Qaseem A., Wilt T.J., Weinberger S.E., et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med. 2011;155:179–91. Doi: 10.7326/0003-4819-155-3-201108020-00008.

6. Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Linee guida nazionali di riferimento er la prevenzione e la terapia.

7. Aisanov Z., Avdeev S., Arkhipov V., et al. Russian guidelines for the management of COPD: algorithm of pharmacologic treatment. Int J COPD. 2018;13:183–87. Doi: 10.2147/COPD.S153770.

8. Johnson M., Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting beta (2)-adrenergic agonists in COPD. Chest. 2001;120:258–70.

9. Hanania N.A., Moore R.H. Anti-inflammatory activities of beta2-agonists. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004; 3:271–77.

10. Bennett W.D., Almond M.A., Zeman K.L., et al. Effect of salmeterol on mucociliary and cough clearance in chronic bronchitis. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:96–100.

11. Profita M., Giorgi R.D., Sala A., et al. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients. Allergy 2005;60:1361–69.

12. Chen K.K., Schmodt C.F. The action and clinical use of ephedriean alkaloid isolated from the Chinese drug, ma huang. JAMA. 1926;87:836–42.

13. Cazzola M., Page C.P., Calzetta L., et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012;64:450–504.

14. Bullowa J.G.M., Kaplan D.M. On the hyperdermatic use of adrenalin chloride in the treatment of asthmatic attacks. Med News 1903;83:787.

15. Barger G., Dale H.H. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol. 1910;4:19.

16. Leifer K.N., Wittig H.J. The beta-2 sympathomimetic aerosols in the treatment of asthma. Ann Allergy. 1975;35:69–80.

17. Williams D.M., Rubin B.K. Clinical pharmacology of bronchodilator medications. Respir Care. 2018;63:641–54. Doi: 10.4187/respcare.06051.

18. Chronic obstructive pulmonary disease. A systemic inflammatory disease. Eds. H. Nakamura, K. Aoshiba. Springer Nature: Singapore, 2017.

19. Rau J.L. Inhaled adrenergic bronchodilators: historical development and clinical application. Respir Care. 2000;45:854–63.

20. Billington C.K., Penn R.B., Hall I.P. β2-Agonists. Handb Exp Pharmacol. 2017;237:23–40. Doi: 10.1007/164_2016_64.

21. Bateman E.D., Rennard S., Barnes P.J., et al. Alternative mechanisms for tiotropium. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22:533–42. Doi: 10.1016/j.pupt.2009.06.002.

22. Jackson M. «Divine stramonium»: the rise and fall of smoking for asthma. Med Hist. 2010;54:171–94.

23. Rau J.L. Design principles of liquid nebulization devices currently in use. Respir Care. 2002;47:1257–75.

24. Alagha K., Palot A., Safalvi T., et al. Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic airway diseases. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5:85–98. Doi: 10.1177/2040622313518227.

25. Komiya K., Kawano S., Suzaki I., et al. Tiotropium inhibits mucin production stimulated by neutrophil elastase but not by IL-13. Pulm Pharm Therap. 2018; 48:161–67. Doi: 10.1016/j.pupt.2017.11.008.

26. Fryer A.D., Jacoby D.B. Muscarinic receptors and control of airway smooth muscle. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 3):154–60.

27. Kruse A.C., Li J., Hu J., et al. Novel insights into M3 muscarinic acetylcholine receptor physiology and structure. J Mol Neurosci. 2014;53:316–23. Doi: 10.1007/s12031-013-0127-0.

28. Miravitlles M., Vogelmeier C., Roche N., et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J. 2016;47:625–37. Doi: 10.1183/13993003.01170-2015.

29. Cramer J.A., Bradley-Kennedy C., Scalera A. Treatment persistence and compliance with medications for chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir. J 2007;14:25–29.

30. Boyd G., Morice A.H., Piunsford J.C., et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J. 1997; 10:815–21.

31. Stockley R.A., Chorpa N., Rice L. Addition of salmeterol to existing treatment in patients with COPD: a 12-month study. Thorax. 2006;61:122–28.

32. Jones P.W., Bosh T.K. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Amer J Respir Crit Care Med. 1997;155:1283–89.

33. Tashkin D.P., Celli B., Senn S., et al. A 4-yaer trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543–54.

34. Celli B., Decramer M., Kesten S., et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Amer J Resir Crit Care Med. 2009; 180:948–55. Doi: 10.1164/rccm.200906-0876OC.

35. Karner C., Chong J., Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(7):CD009285. Doi: 10.1002/14651858.CD009285.pub3.

36. Cheyne L., Irvin-Sellers M.J., White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(9):CD009552. Doi: 10.1002/14651858.CD009552.pub2.

37. Cazzola M., Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta-2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:257–67. Doi: 10.1016/j.pupt.2010.03.003.

38. Miravitlles M., Baek S., Vithlani V., Lad R. Optimal bronchodilation for COPD patients: are all long-acting β2-agonist/long-acting muscarinic antagonists the same? Tuberc Respir Dis. 2018; 81:198–215. Doi: 10.4046/trd.2018.0040.

39. Price D., Østrem A., Thomas M., Welte T. Dual bronchodilation in COPD: lung function and patient-reported outcomes – a review. Int J COPD. 2017;12:141–68. Doi: 10.2147/COPD.S116719.

40. Rodrigo G.J., Price D., Anzueto A., et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J COPD. 2017; 12:907–22. Doi: 10.2147/COPD.S130482.

41. Bafadhel M., Peterson S., De Blas M.A., et al. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med. 2018;6(2):117–26. Doi: 10.1016/S2213-2600(18)30006-7.

42. Gibson P.G. Variability of blood eosinophils as a biomarker in asthma and COPD. Respirology. 2018;23:12–13. Doi: 10.1111/resp.13200.

43. Feldman G.J., Sousa A.R., Lipson D.A., et al. Comparative efficacy of once-daily umeclidinium/vilanterol and tiotropium/olodaterol therapy in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: a randomized study. Adv ther. 2017;34:2518–33. Doi: 10.1007/s12325-017-0626-4.

44. Navarrete B.A., et al. Umeclidinium/Vilanterol versus Tiotropium/Olodaterol in maintenance-naïve patients with moderate symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis. Pulm Ther. 2018.

45. Calzetta L., Rogliani P., Matera M.G., Cazzola M. A Systematic review with meta-analysis of dual bronchodilation with LAMA/LABA for the treatment of stable COPD. Chest. 2016;149:1181–96. Doi: 10.1016/j.chest.2016.02.646.

46. Lipson D.A., Barnhart F., Brealey N., et al. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378:1671–80. Doi: 10.1056/NEJMoa1713901.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.И. Синопальников – д.м.н., проф., зав кафедрой пульмонологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; e-mail: aisyn@list.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1990-2042

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь