Бронхолегочная дисплазия у детей в фокусе фенотип-ассоциированных полиморфизмов кандидатных генов

Сделан обзор литературы с целью анализа проведенных исследований, рассматривающих влияние генетических полиморфизмов генов белков сурфактанта, рецептора витамина D, матриксных металлопротеиназ, факторов иммунного воспаления в качестве кандидатных в реализации бронхолегочной дисплазии (БЛД) у детей, а также влияющих на варианты течения и возможные исходы заболевания. Сбор информации проводили с помощью поисковых информационных систем и библиотечных баз данных методом анализа и интерпретации материала. Изложенные в обзоре данные диктуют необходимость дальнейшего углубленного изучения патогенетических механизмов БЛД в фокусе фенотип-ассоциированных полиморфизмов кандидатных генов, что позволит расширить представления о патогенетических звеньях БЛД, конкретизировать варианты генетической изменчивости с учетом степени тяжести и исходов заболевания.

Введение

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) – полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, главным образом глубоко недоношенных детей, в результате интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома (РДС) и/или пневмонии [2]. Совершенствование технологий выхаживания и респираторной поддержки позволяет сохранять жизнь детям, однако при этом отмечается рост частоты БЛД в последнее десятилетие. Целью обзора литературы стал анализ проведенных исследований, рассматривающих влияние генетических полиморфизмов генов белков сурфактанта, рецептора витамина D (VDR), матриксных металлопротеиназ, факторов иммунного воспаления в качестве кандидатных в реализации БЛД у детей, а также влияющих на варианты течения и возможные исходы заболевания. Сбор информации проводили с помощью поисковых информационных систем и библиотечных баз данных методом анализа и интерпретации материала. Проведен анализ исследований, в которых освещены изученные генетические предикторы БЛД у детей.

Обсуждение

На сегодняшний день БЛД лидирует среди форм хронической бронхолегочной патологии в детском возрасте. Несмотря на успехи, достигнутые в понимании патогенеза заболевания, разработки программ лечения и реабилитации детей с данным недугом, заболевание характеризуется частыми обострениями, приводящими к госпитализации детей, высоким уровнем инвалидизации и экономических затрат, что и обусловливает высокую медико-социальную значимость проблемы в современных условиях [1, 2].

В исследованиях последних лет доказано, что возникновение первичной воспалительной реакции легочной ткани у недоношенных детей практически всегда неизбежно [2, 3]. Однако развитие БЛД у новорожденных и особенности его течения зависят от ряда эндогенных и экзогенных факторов. [4–6]. Генетические полиморфизмы могут реализовывать свое действие и влиять на различные патогенетические звенья БЛД, чем и объясняется вариабельность клинического течения и исходов заболевания при идентичных условиях выхаживания [7, 8]. Учитывая многообразие фенотипического влияния генов на течение и прогноз заболевания, в настоящее время происходит перенос внимания на генетические основы БЛД. Согласно данным современных медицинским обзоров, наибольший интерес представляет изучение генов модификаторов сурфактанта, клеточных протеиназ, иммунного воспаления [7–9].

Доказана интерференция полиморфных вариантов генов иммунного реагирования на клиническую вариабельность, особенности течение и прогноз таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, муковисцидоз, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, за счет влияния на направленность и интенсивность иммунологических реакций как при инфекционном, так и при асептическом воспалении. На сегодняшний день имеется ограниченное количество работ как в нашей стране, так и за рубежом, раскрывающих влияние генов модуляторов иммунного ответа на течение БЛД [8, 9].

В последнее десятилетие проведено несколько исследований по геномным ассоциациям (GWAS) для выявления потенциальных однонуклеотидных полиморфизмов с фенотипическим эффектом на реализацию, особенности течения и исходов БЛД у детей. Наиболее репрезентативное исследование оценивало более 1700 недоношенных детей. Авторами проанализированы многочисленные локусы генов, однако не выявлены конкретные полиморфизмы, которые были бы ассоциированы с предрасположенностью к заболеванию [9]. Согласно данным другого крупного генетического исследования, включившего 1470 больных с диагнозом БЛД, было доказано, что ген SPOCK2 может быть кандидатным и являться ключевым регулятором альвеоляризации, таким образом оказывать влияние на вероятность реализации заболевания [8, 9]. Достижения в области геномики и протеомики позволяют предположить, что регуляторы восприимчивости могут быть в конечном итоге идентифицированы, что потенциально позволяет проводить таргетную персонифицированную терапию у детей с БЛД.

Варианты полиморфизмов генов затрагивают большинство звеньев патогенеза заболевания: систему сурфактанта, внутриклеточного матрикса, ферментов перекисного окисления липидов, фактора роста фибробластов, цитокинов, ксенобиотиков и ферментов антиоксидантной системы. По данным исследования А.С. Панченко, полиморфный генотип His/His гена микросомальной эпоксидгидролазы (ЕРНХ113) и С/С гена эндотелиальной системы оксида азота (NOS3 786), а также гетерозиготный вариант С/Т гена фермента митохондриальной супероксиддисмутазы (MnSOD 60) встречались чаще у детей с БЛД, что позволяет оценить влияние данных полиморфизмов на вероятность возникновения заболевания [8, 9].

Согласно современным представлениям, свободно радикальное окисление может являться ключевым звеном...

И.В. Вязовая, П.Б. Хиштилова