Церитиниб в лечении ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого

Спектр противоопухолевых препаратов для лечения немелкоклеточного рака легкого значимо изменился за последние годы благодаря появлению иммунотерапии и таргетных препаратов, нацеленных на драйверные мутации. На сегодняшний момент стало возможным назначать пациентам более эффективное и менее токсичное лечение, чем химиотерапия. Настоящий обзор посвящен ингибитору ALK 2-го поколения – церитинибу. Представлены данные клинических исследований, подтверждающие эффективность препарата и целесообразность его применения как у предлеченных пациентов, так и у пациентов с впервые выявленным метастатическим ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого.

Введение

За последнее десятилетие лечение немекоклеточного рака легкого (НМРЛ) претерпело значимые изменения. Появление таргетной терапии, а также иммунотерапии позволили предложить пациентам лечение, которое не только существенно увеличивает выживаемость, но и сохраняет качество жизни.

На сегодняшний момент все мировые стандарты обследования пациентов с аденокарциномой легкого подразумевают исследование опухолевой ткани на наличие драйверных мутаций с целью последующего использования нацеленных на них таргетных препаратов [1–3].

Одной из основных мишеней для таргетной терапии при НМРЛ стал тирозин-киназный рецептор ALK, который впервые был описан в качестве возможной терапевтической мишени в 2007 г. [4]. В случае транслокации между 2-й и 5-й хромосомами происходит прикрепление гена ALK к гену EML4, что приводит к продукции измененного рецептора ALK, не требующего лиганда для его стимуляции. Тестирование на наличие транслокации ALK входит в стандарт обследования пациентов с метастатическим НМРЛ и может быть проведено несколькими методами: FISH (fluorescence in-situ hybridization), ИГХ (иммуногистохимическое исследование), ПЦР (полимеразная цепная реакция) [5].

Транслокация выявляется примерно в 5% НМРЛ. Такая опухоль чаще имеет строение аденокарциномы и встречается у молодых некурящих пациентов. Эти характеристики не имеют существенного отличия от таковых у пациентов с мутацией EGFR, хотя в сравнительном проспективном исследовании было показано, что опухоли с транслокацией ALK чаще встречаются у мужчин и пациентов более молодого возраста [6].

На российской популяции И.А. Демидова и др. проанализировали особенности НМРЛ с транслокацией ALK [7]. Результат анализа подтвердил полученные выше данные. Кроме того, женщины с распространенным НМРЛ почти в 4 раза чаще, чем мужчины, имели транслокацию ALK.

Первый ингибитор ALK – кризотиниб – был одобрен FDA (Food and Drug Administration) в 2011 г. после подтверждения эффективности препарата во второй линии лечения. Позднее препарат изучался в качестве первой линии терапии в открытом рандомизированном исследовании PROFILE 1014, опубликованном в 2014 г. [8].

В настоящий момент в РФ одобрены 4 ALK-ингибитора: кризотиниб, церитиниб, алектиниб и лорлатиниб.

Церитиниб является высокоселективным ингибитором ALK 2-го поколения. Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что церитиниб способен преодолевать резистентность к кризотинибу за счет большей аффинности к рецептору ALK (повышение аналогичного показателя для кризотиниба в 20 раз), а также за счет проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [9, 10].

Клинические исследования церитиниба у предлеченных больных ALK+НМРЛ

Впервые церитиниб изучался в клиническом исследовании ASCEND-1, куда были включены пациенты с распространенными ALK-позитивными злокачественными опухолями, включая НМРЛ (в т.ч. получавшие ранее терапию ALK-ингибиторами). Первичной конечной точкой было определение максимально переносимой дозы, вторичными конечными точками стали оценка профиля безо-пасности, фармакокинетики и противоопухолевой активности церитиниба. В исследовании приняли участие 130 пациентов. В фазе эскалации дозы церитиниб назначали перорально 1 раз в сутки начиная с 50 мг и заканчивая 750 мг. С учетом дозолимитирующей токсичности, включая тошноту, рвоту, диарею, обезвоживание, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гипофосфатемию, максимально переносимая доза была определена как 750 мг/сут.

Среди 114 пациентов с НМРЛ, получавших как минимум 400 мг церитиниба в сутки, частота объективных ответов (ЧОО) составила 58% (95% доверительный интервал [ДИ]: 48–67). При этом у 80 испытуемых, которым ранее проводилась терапия кризотинибом, в т.ч. с метастазами в головном мозге (ГМ), объективный ответ был достигнут в 56% случаев (95% ДИ: 45–67). Общая медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 7 месяцев (95% ДИ: 5,6–9,5) [11]. В апреле 2014 г. данные результаты послужили поводом к ускоренному одобрению церитиниба FDA для лечения пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМРЛ [12], а в 2015 г. данный препарат также получил одобрение EMA (European Medicines Agency).

В 2016 г. в журнале The Lancet были опубликованы обновленные результаты исследования ASCEND-1 [13], в котором были проанализированы все пациенты с ALK-позитивным НМРЛ, получавшие церитиниб в дозе 750 мг/сут в рамках I фазы. Данные результаты подтвердили эффективность церитиниба в качестве лечения пациентов как не получавших, так и получавших ранее терапию ALK-ингибиторами, с точки зрения медианы продолжительности ответа и медианы ВБП.

Так, при медиане наблюдения в 11,1 месяца медиана продолжительности ответа в первой группе составила 17 месяцев (95% ДИ: 11,3 – не достигнута – НД) при медиане ВБП в 18,4 месяца (95% ДИ: 11,1–НД), а во...

Гордеева О.О., Иванова К.А., Мещеряков А.А.