Частота хромосомной патологии при пороках сердца плода, врожденной диафрагмальной грыже и неиммунной водянке плода по данным молекулярного кариотипирования (опыт Национального Центра)

Актуальность: Распространенность врожденных пороков развития плода составляет около 3–4%. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 240 тыс. детей с врожденными пороками развития ежегодно погибают в возрасте до 28 дней жизни, 170 тыс. – в возрасте до 5 лет. Ведение пациентов с пороками развития возлагает на здравоохранение финансовую и кадровую нагрузку; при этом в значительной части случаев лечение таких пациентов будет иметь паллиативный характер. Поэтому поиск причин возникновения врожденных пороков развития на антенатальном этапе является приоритетной задачей.
Цель: Оценить вклад хромосомной патологии в развитие пороков сердца плода, врожденной диафрагмальной грыжи, неиммунной водянки плода.
Материалы и методы: В период с 2018 г. по 2024 г. проведено проспективное исследование, включающее 155 беременных, из которых с пороком развития сердца у плода – 61, врожденной диафрагмальной грыжей у плода – 57 и неиммунной водянкой плода – 37. Исследование проведено на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава РФ. Всем пациенткам выполнена инвазивная пренатальная диагностика в различных сроках беременности. Исследование ДНК плода проводили с помощью SNP-олигонуклеотидного хромосомного микроматричного анализа на микроматрицах CytoScan Optima (Thermo Fisher Scientific, США).
Результаты: При анализе клинико-анамнестических данных пациенток в трех группах не выявлено статистически значимых различий. При анализе осложнений и исходов беременностей установлено, что беременность в группе пациенток с врожденной диафрагмальной грыжей у плода чаще осложнена угрожающими преждевременными родами и анемией, р<0,001 и р=0,002 соответственно, а у пациенток с неиммунной водянкой плода достоверно чаще происходила антенатальная гибель плода, р<0,001. В результате проведенного исследования установлено, что частота хромосомной патологии у плодов беременных исследуемых групп составила 19,4% (30/155), из которой в 11,6% (18/155) случаев имели место патогенные вариации числа копий.
Заключение: При классическом кариотипировании данные пациенты были бы отнесены в разряд плодов без хромосомной патологии. Учитывая полученные данные, нами рекомендован хромосомный микроматричный анализ, как тест первой линии при генетическом исследовании плодов с врожденными пороками развития и неиммунной водянкой плода.
Учитывая тенденцию к позднему выявлению ряда пороков развития плодов, рекомендовано проведение инвазивной пренатальной диагностики в сроках более 22 недель беременности, с целью полноценного перинатального консультирования семейной пары и предоставления семье возможности репродуктивного выбора. 

Вклад авторов: Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – концепция и дизайн исследования; Пак В.С., Люшнина Д.Г., Набережнев Ю.И., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Барков И.Ю. – сбор и обработка материала; Пак В.С., Люшнина Д.Г., Набережнев Ю.И., Тетруашвили Н.К. – написание текста; Пак В.С., Люшнина Д.Г. – статистическая обработка данных; Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Большакова А.С., Барков И.Ю., Трофимов Д.Ю. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ 
«НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Пак В.С., Люшнина Д.Г., Набережнев Ю.И., Бокерия Е.Л., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Барков И.Ю., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю. Частота хромосомной патологии при пороках сердца плода, врожденной диафрагмальной грыже и неиммунной водянке плода по данным молекулярного кариотипирования (опыт Национального Центра).
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 33-41
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.281

Распространенность врожденных пороков развития плода составляет около 3–4% [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 240 тыс. детей с врожденными пороками развития ежегодно погибают в возрасте до 28 дней жизни, 170 тыс. – в возрасте до 5 лет. В структуре детской смертности до 5 лет в 2019 г. врожденные пороки развития занимали первое место (около 30%) среди всех причин детской смертности [3].

Пороки развития классифицируются на изолированные (один орган) и множественные (аномалии не­­­скольких органов). По локализации различают: пороки развития черепа и головного мозга, лица и шеи, спинного мозга, центральной нервной системы и органов чувств, сердечно-сосудистой системы, дыха­­­тельной системы, органов пищеварения, костно-мышечной системы, мочевой системы, половых органов, эндокринных желез, кожи и ее придатков [4, 5].

Также ряд авторов выделяет классификацию, основанную на сроке возникновения порока развития: гаметопатии – изменения, которые возникают до оплодотворения в половых клетках, бластопатии – патологические изменения в зиготе в течение 1 недели развития, эмбриопатии – патологические изменения, возникающие с 1-й по 12-ю неделю эмбрионального развития, фетопатии – поражения, возникающие с 12-й недели эмбрионального развития до рождения [6].

По данным Европейской комиссии по учету врожденных пороков (Eurocat), наиболее распространенными являются пороки развития сердца (ПРС) и сосудов (81,1 на 10 тыс. случаев в год), аномалии конечностей (38,11 на 10 тыс.), аномалии почек и мочевыводящих путей (34,83 на 10 тыс.), аномалии нервной системы (26,74 на 10 тыс.), аномалии половых органов (21,74 на 10 тыс.), аномалии желудочно-кишечного тракта (18,4 на 10тыс.) и др. [7].

Ряд авторов выделяют воздействие на развитие врожденных пороков развития плода таких факторов, как сахарный диабет у матери [8], поздний репродуктивный возраст, ожирение у матери, алкоголизм [9], курение во время беременности [10, 11], дефицит ряда микроэлементов [12, 13], прием лекарственных препаратов [14] и др. Однако, по данным иностранных авторов, от 26% [15] до 55% [16, 17] случаев врожденных пороков развития имеют генетическую причину развития, включающую хромосомную и моногенную патологию.

Ведение пациентов с пороками развития возлагает на здравоохранение финансовую и кадровую нагрузку; при этом в значительной части случаев лечение таких пациентов будет иметь паллиативный характер. Поэтому поиск причин возникновения врожденных пороков развития на антенатальном этапе является приоритетной задачей специалистов ультразвуковой диагностики, акушеров-гинекологов, генетиков, неонатологов, детских хирургов. Консультирование данных семей на антенатальном этапе носит мультидисциплинарный характер и проводится в рамках перинатального консилиума. Генетическое тестирование во время беременности позволяет расширить возможности консультирования и предоставить родителям наиболее полную информацию о прогнозе для плода и состоянии ребенка после рождения.

Инвазивная пренатальная диагностика может быть проведена со срока 11 недель методом биопсии хориона и, начиная с 15 недель, путем амниоцентеза [18, 19]. Позднее проведение амниоцентеза в диагностических целях возможно при обнаружении врожденных пороков развития плода в сроке беременности более 24 недель [20]; повторный амниоцентез рекомендован при неясных результатах биопсии хориона [21].

Внедрение в клиническую практику методов молекулярного кариотипирования, хромосомного микроматричного анализа (ХМА), по данным как отечественных [22], так и зарубежных [23] авторов, позволило расширить возможности пренатальной диагностики. Это связано с высокой чувствительностью данного метода к определению патогенных вариаций числа копий, в отличие от стандартных цитогенетических тестов таких, как стандартное кариотипирование или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Учитывая вышеизложенные данные, поиск причин возникновения врожденных пороков развития плода позволит своевременно поставить диагноз, предоставить семейной паре полную информацию о прогнозе жизни и развития детей, возможных осложнениях, предоставить семье возможность репродуктивного выбора.

Цель исследования: оценить роль генетического фактора в развитии ПРС плода, врожденной диафрагмальной грыжи (ВДГ), неиммунной водянки плода (НИВП).

Материалы и методы

Коллективом авторов проведен проспективный анализ результатов обследования ...

Пак В.С., Люшнина Д.Г., Набережнев Ю.И., Бокерия Е.Л., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Барков И.Ю., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю.